1、診斷
根據天花皮疹的形態、分佈及發展過程等特點，結合流行病學情況，典型病例診斷不難。疑難病例的確診，有賴於病毒與血清免疫學的檢查。
（1）流行病學：應詢問種痘史，詢問發病前2周是否去過流行病區，周圍是否有類似發病情況及是否有在實驗室儲存天花病毒的接觸史。
（2）臨床表現：各期的特徵，前驅症狀。出疹部位和順序、性質、轉化和消退的特徵，膿毒血癥，體溫呈積峰曲線等。
（3）實驗室檢查：電鏡檢查發現天花病毒顆粒、雞胚絨毛尿囊接種、細胞培養可見天花病毒的典型生長、包涵體的發現及血清學抗體的豐盤查，均有助於天花的確診。
2、鑑別診斷
典型的天花在前驅期應與流感、鉤端螺旋體病、敗血症等鑑別。出疹期應與麻疹、風疹、藥物疹、猩紅熱、膿皰病及水痘相區別。早期出血性天花血與出血性疾病相鑑別。目前全世界天花消滅後，應與猴痘相區別。
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