近年來，隨著分子生物學技術的提高和在細胞受體及增殖調控的分子水平對腫瘤發病機制的進一步認識，人們開始了針對細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療，並稱之為“分子靶向治療”。與傳統化療無選擇性殺傷細胞相比，分子靶向治療針對腫瘤細胞發揮作用，提高腫瘤治療的精確性。 分子靶向性藥物不是將殺傷腫瘤細胞作為目標，而是將腫瘤細胞膜上或細胞內特異性表達或高表達的分子為作用靶點，這不僅能更加特異地作用於腫瘤細胞，阻斷其生長、轉移或誘導其凋亡，而且還同時降低了對正常細胞的殺傷作用。近年來，在肺癌治療中針對訊號轉導、生長因子及其受體的新型分子靶向藥物，已經展現出值得期待的療效。 山東省胸科醫院呼吸內科魏敏
一、以EGFR為靶點的肺癌靶向治療
表皮生長因子受體(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表達產物。40%~80%的非小細胞肺癌(NSCLC)過度表達EGFR。EGFR與配體形成二聚體能啟用酪氨酸激酶(TK)，使腫瘤細胞增殖分裂和永生化，因此目前針對EGFR的靶向治療在肺癌治療領域中運用廣泛。
吉非替尼（gefitinib）
吉非替尼是一種可口服的EGFR TK小分子抑制劑，主要使癌細胞阻滯於G1期。兩項多中心雙盲隨機對照Ⅱ期臨床試驗：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。正是這兩項Ⅱ期臨床試驗的結果促使美國食品與藥物管理局(FDA)在Ⅲ期臨床試驗尚未完成的時候就迅速批准了吉非替尼作為NSCLC的三線治療藥物。
但是兩項關於吉非替尼與標準一線化療方案聯用的多中心、隨機、雙盲對照Ⅲ期臨床試驗――INTACT 1及INTACT 2卻帶來令人失望的結果。2項Ⅲ期研究的結果均顯示，吉非替尼與化療藥物同期聯用，其效果並不優於單純化療，有學者認為這可能是由於該藥與化療藥物作用於同一週期的細胞，其作用被化療藥物所掩蓋。
Thatcher等發表ISEL研究的結果顯示，吉非替尼與安慰劑相比未能延長化療失敗NSCLC患者的生存期。雖然研究顯示在腫瘤縮小及緩解率方面吉非替尼具有優勢，但並未能轉化為有統計學差異的生存期延長。
SWOG0023研究對晚期不可手術的Ⅲ期NSCLC患者同步使用順鉑加足葉乙甙(VP16)方案化療+胸部放療，接下來給予多西他賽鞏固化療，再使用吉非替尼維持治療，結果提示維持使用吉非替尼未能延長患者生存期。
研究顯示EGFR突變與TK抑制劑療效相關。EGFR突變是一種活化性突變，使TK對吉非替尼更為敏感；並且突變的頻率與吉非替尼治療相對敏感的人群相一致：女性>男性、腺癌>非腺癌，非吸菸者>吸菸者，日本患者>白種人患者；突變與客觀緩解而不是與穩定或症狀改善相關。這一結果可以幫助臨床醫師選擇那些適合進行吉非替尼治療的患者，而且符合腫瘤個體化治療的理念。
同時引起人們興趣的還有皮疹。許多臨床研究發現皮疹的發生率、嚴重程度與患者接受吉非替尼治療後的緩解率、生存情況有一定的相關性。因此，將皮疹作為監測預後指標有一定可行性，需進一步研究。
吉非替尼治療中最常見的不良反應為座瘡樣皮疹和腹瀉，日裔患者皮疹、腹瀉發生率較非亞裔患者(71%、59%對46%、39%)高，但是嚴重皮疹與腹瀉(≥3度)的發生率類似(3%、5%對4%、3%)。併發症中最嚴重的是間質性肺病(ILD)。
綜上所述，吉非替尼用於治療NSCLC起效快(日本一項研究中77%的EGFR突變患者在1月內見效)，效果客觀(80%的患者可見腫瘤縮小)。但吉非替尼的臨床研究也帶給我們很多問題：為什麼只有部分患者有效而且效果特好？為什麼療效只能持續一段時間？什麼患者適合吉非替尼？什麼樣的生物學指標可預測療效及實用性？這值得今後繼續深入研究。
厄洛替尼(特羅凱，erlotinib)
厄洛替尼是一種有效、可逆、選擇性HER1/EGFR TK抑制劑。一項大樣本Ⅲ期臨床試驗(BR.21)顯示，晚期NSCLC患者接受厄洛替尼單藥治療後在中位生存期、無疾病進展期(PFS)、疾病緩解期方面均較安慰劑組明顯延長；1年生存率、緩解率(CR+PR)明顯提高。該項Ⅲ期試驗讓人們看到了厄洛替尼單藥口服在難治性晚期NSCLC 治療中的價值。
厄洛替尼聯合化療用於一線治療是否同樣有效？有兩項Ⅲ期臨床研究(TALENT和TRIBUTE)，前者以卡鉑和紫杉醇，後者以順鉑和吉西他濱為基礎聯合厄洛替尼與安慰劑組比較，結果提示，在緩解率和生存期等方面，聯合方案沒有顯示出優越性。目前聯合方案不作為一線治療的推薦方案。
厄洛替尼對哪些患者治療效果更好？Perez-Soler等認為這與吉非替尼類似，不吸菸、女性、腺癌(尤其是肺泡細胞癌)患者對厄洛替尼治療更敏感，厄洛替尼治療後皮疹出現程度與緩解率、生存期呈正相關，而這一點在吉非替尼研究中尚未得到證實。
厄洛替尼治療後的不良反應最常見的是皮疹(75%)、腹瀉(56%)，最嚴重的是ILD，嚴重時危及生命。如果ILD被確診，應中斷厄洛替尼治療，並採取相應的治療。
伊馬替尼(格列衛，imatinib)
伊馬替尼是一種TKc-kit抑制劑，最近一項含68例患者的Ⅱ期隨機臨床試驗，研究伊馬替尼聯合化療在進展期小細胞肺癌一線治療中的作用。卡鉑+伊立替康+伊馬替尼用於受試患者，結果緩解率為66%，PFS為5.7個月，中位生存期為6.3個月，3度和4度粒細胞缺乏症分別為10%和6%，提示伊馬替尼聯合化療用於廣泛期小細胞肺癌安全有效。
西妥昔單抗(愛必妥，cetuximab)
西妥昔單抗是一種EGFR單克隆抗體，在一項隨機Ⅱ期臨床試驗中，Rosell等將62例既往未接受化療的ⅢB和Ⅳ期EGFR+的NSCLC患者分為兩組，分別給予NP方案(順鉑+長春瑞賓)化療及NP方案聯合西妥昔單抗治療，結果顯示化療組與聯合組的有效率分別為32%及59%，目前Ⅲ期臨床研究正在進行中。
二、以肺癌血管生成為靶點的靶向治療
血管內皮生長因子(VEGF)在原發腫瘤的生長、轉移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數人體腫瘤組織中(包括肺癌)，VEGF的表達大大高於其他正常組織。
貝伐單抗(Avastin，bevacizumab)
貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。2005年美國臨床腫瘤學會(ASCO)報告的一項Ⅲ期隨機臨床試驗(ECOG-E4599)中，將NSCLC患者隨機分入接受一線化療藥物(卡鉑AUC為6，紫杉醇200mg/m2，每3周1次，共6個週期)聯合或者不聯合貝伐單抗(15 mg/kg 每3周1次，持續1年)。結果發現接受貝伐單抗治療組的有效率(27%對10%)、PFS和穩定期都顯著優於對照組，總生存期從10.2月提高到12.5月。因此，美國FDA批准貝伐單抗聯合含鉑的新藥兩藥方案作為標準的一線治療方案。該研究結果改變了NSCLC一線治療標準方案，意義深遠，引起廣泛關注。
在一項Ⅱ期臨床研究中40例治療後復發的NSCLC患者接受厄洛替尼150 mg/d聯合貝伐單抗15mg/kg，結果顯示，8例(20%)達到部分緩解(PR)，26例(65%)疾病穩定(SD)，中位生存期12.6個月，PFS為6.2個月。該項研究提示貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機制的靶向藥物聯合，用於難治性晚期NSCLC安全有效，但需更大樣本的臨床研究進一步證實。該研究也是靶向藥物聯合運用在肺癌治療中的首個成功報告。
Zactima(ZD6474)
ZD6474是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，具有較高的溶解度和生物活性作用，能選擇性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，並對EGFR也有一定程度的抑制。臨床Ⅱ期試驗推薦此藥的口服劑量是100~300 mg/d。
Natale等報告了一項隨機、雙盲Ⅱ期試驗，168例一線含鉑化療失敗的NSCLC患者被分為兩組，A組口服ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d；B組為當A組病例發生疾病進展後經4周的洗脫期，交叉接受ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d的患者。結果提示，雖然在總生存期上兩種藥物治療沒有顯著差異，但服用ZD6474組的PFS明顯優於服用吉非替尼。
舒尼替尼(Sunitinib)
舒尼替尼是一種小分子TK抑制劑(TKI)，能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化後結合，抑制訊號傳導。該藥主要由肝臟代謝，有較長的半衰期(40小時)，但卻沒有累積效應。目前，臨床Ⅱ期試驗推薦口服劑量是50mg/d，連續4周，並有2周的休療期。
Scoinski等在2006年ASCO年會報道了一項Ⅱ期臨床試驗結果，63例一線化療失敗的NSCLC患者口服舒尼替尼50 mg/d，連續4周，結果6例(9.5%)獲得部分緩解，12例(19%)疾病穩定。最常見的3~4度毒性反應是乏力(21%)。
索拉非尼(多吉美，sorafenib)
索拉非尼既能抑制Raf激酶，還能抑制VEGFRs，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。在2006年ASCO年會上，Gatzemeier報告了一項Ⅱ期臨床試驗結果，52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼400mg每天2次，結果30例(59%)獲得疾病穩定，雖然未出現部分緩解病例，但有15例病灶有不同程度的縮小(4例病灶縮小大於30%)。PFS是11.9周，其中疾病穩定患者的PFS為23.7周。最常見的不良反應為腹瀉(40%)、手足面板反應(37%)和乏力(27%)。
血管內皮抑素(恩度，endostatin)
血管抑素及內皮抑素是新發現的高效、特異血管抑制因子。為驗證重組人血管內皮抑素聯合化療在晚期NSCLC中的作用，2003年4月至2004年6月由孫燕等中國學者進行了隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗，評價NP方案聯合血管內皮抑素與NP聯合安慰劑治療晚期NSCLC的有效性和安全性。結果提示血管內皮抑素與NP方案聯合，能改善晚期NSCLC的反應率及中位腫瘤進展時間且安全性較好，有較好的臨床應用前景。
目前，多數抗血管生成的治療措施尚處於實驗研究或臨床試用階段，還存在著不少問題。如用抗血管生成治療後，腫瘤細胞可以產生耐受性，停止用藥後，腫瘤便又開始復發生長等，且其療效的綜合評價也還有待於長期的臨床觀察證實。雖然目前抗血管生成治療尚處於初期嘗試階段，但隨著血管生成與腫瘤發生發展機制研究的深入，人們可以樂觀地預計抗血管生成在肺癌治療中會受到日益重視，成為肺癌綜合治療的重要措施之一。
三、總結
回顧肺癌靶向治療的進展，諸多問題需要解決：①靶向治療藥物怎樣才能只作用於腫瘤細胞靶點，而不作用於正常細胞的相同靶點？②臨床上怎樣通過檢測一些指標瞭解“靶向藥物”對肺癌產生作用？③怎樣選擇“靶向藥物”與其他治療方法聯合應用才能產生相加或協同作用？④怎樣確定“靶向藥物”的最佳生物學劑量？
由於晚期肺癌化、放療研究進展緩慢，人們越來越關注肺癌的靶向治療，這是肺癌治療新的領域，隨著基礎研究、臨床試驗技術和相關技術的不斷髮展，肺癌靶向治療藥物的開發和臨床應用會更加成熟。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。