胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一類胃腸道間葉來源腫瘤，屬於軟組織肉瘤。根據西方國家統計，GIST年發病率約為1-2/10萬，約佔全部肉瘤的1/5,已經成為最常見的單一肉瘤型別。
重新認識本病有賴於1998年日本學者對於其發病機制的發現，使這種相對特異性表達KIT蛋白的少見腫瘤從許多胃腸道間葉來源腫瘤中區分出來，到現在已經超過15個年頭。近年來，隨著診治病例的增多和經驗的積累，發現無症狀或手術中偶然發現的小GIST並不少見。
自2006年開始，多個病理研究證實，直徑小於或等於1 cm的胃GIST在中老年人中常見，發現率可達3％~35％。顯著高於臨床GIST的發病率。這些小體積GIST近年引起了臨床醫生的關注。本文就目前對小GIST的認識談談自己的看法。
一、小GIST概念的演變和流行病學
如何定義小GIST本身就存在爭議。西方學者較早就已經發現，在家族性GIST或與GIST相關的綜合徵包括I型神經纖維瘤病(F-I)及Carney三聯徵等普遍存在Cajal間質細胞(interstitial cell ofcajal，ICC)增生，這些鏡下可見的帶狀連續分佈的ICC增生細胞均為GD117陽性。
其中的GIST常表現為多發病灶，很可能就來自於部分的增生ICC。而早在1988年，日本學者就通過對胃切除標本連續切片檢查的方法，發現鏡下微小平滑肌瘤(microleiomyomas)的檢出率達到16.4％( 46/286)。受此啟發，2006年，Kawanowa等以每隔5 mm作連續切片的方法，檢查了100例胃癌全胃切除標本，發現35例(35％)共50個鏡下GIST結節。
該作者稱之為“微小GIST(microscopic GIST)”。這些GIST平均直徑1.5( 0.2-4.0) mm，90％位於胃上部，均由梭形細胞構成，未發現核分裂，CD117陽性。同年，德國病理學家Agaimy等發現下段食管癌標本中CD117陽性的“ICC增生”結節檢出率達9.1％ (7/77)。
2007年，Agaimy等又報道，通過屍檢發現的胃GIST結節更常見，達22.5％ (22/98)，這些小結節均通過仔細巨檢發現，再經切片染色證實。所有結節都位於胃中上部，同樣為梭形細胞，CD117陽性。該作者為區分這類GIST小結節，把通過鏡檢發現的小結節稱為“ICC增生”，巨檢發現的小結節稱為“GIST微瘤”(GIST tumorlets)。
這些微瘤KIT突變率為46％，PDGFRA為4％。緊接著，美國梅奧診所聯合匹茲堡大學和MD Anderson癌中心病理科再次對150例食管下段癌和食管胃結合部癌標本重新鏡檢，證實這些標本中GIST小結節常見，達10％(15/150)，這部分GIST平均直徑1.3(0.2-3.0) mm，全部為梭形細胞，CD117和CD34染色陽性。
他們沿用1981年Takubo等對小於7 mm的形似粟粒(millet seeds)的食管平滑肌瘤所稱“seedling”形容這樣的鏡下GIST結節，並等同於Agaimy等所稱之“ICC增生”結節：同時，他們進一步指出，這些散發、孤立的“seedling GIST”區別於與攜帶種系突變的家族性GIST或GIST相關綜合徵中呈帶狀連續的ICC普遍增生。
為進一步瞭解消化道其他部位小GIST的分佈情況，2008年，Agaimy等再次對近7000例結直腸切除標本的病理切片(平均每例5張蘇木精一伊紅染色玻片帶有固有肌層)重新複檢，其中右半結腸切除的標本包含迴腸組織，結果顯示，來自迴腸遠段和結腸的鏡下GIST發現率僅約0.1％。因此，Agaimy等棄用ICC增生而改用MicroscopicGIST定義這些偶然發現的鏡下GIST。
2010年，義大利35所病理中心從929例臨床切除的原發GIST中篩選出170例直徑小於2 cm的小GIST，其中胃115例，小腸39例，結直腸10例，中位大小為1.1(0.2-2.0) cm 。該研究是為數不多的、且樣本量較大的回顧性研究，並且比較了小於或等於1 cm與1-2 cm兩類小GIST的臨床病理特點。
作者把小於或等於1 c.m者稱為“micro GIST”，而1-2 cm者稱為“milli GIST”。2011年，瑞士的病理學家使用與Agaimy等近似的方法，對578例屍檢胃標本進行仔細巨檢，發現了17例(2.9％)被其稱為“Minute GIST”的細小GIST。
這些GIST平均直徑9.8(5-55) mm，除外1例5.5 cm的GIST，其餘“Minute GIST”也都為梭形細胞，呈現無核異形和核分裂的鏡下良性形態特點，並且KIT突變率64％( 11/17)，PDGFRA突變率6％ (1/17) 。
NCCN指南在2010年首次出現胃小GIST的處理建議，把小於2 cm的胃GIST稱為“very smallGIST”。而在新修訂的2013版中國專家共識中，則首次明確定義微小GIST(見本期第393-398頁)，並提出，直徑小於或等於1cm的GIST稱為微小GIST，通過對上述系列研究的梳理，筆者認為，我國共識以1 cm為界限定義“微小GIST”是合理的。而把小於2 cm的GIST統稱為“小GIST”。
二、小GIST的生物學行為
儘管前述各國病理學家對於小GIST的研究方法不盡相同，但無論是來自胃腸癌的標本或是屍檢標本，也無論是通過巨檢、鏡下複檢、又或是全標本連續切片鏡檢，我們發現，幾乎所有來自胃的微小或小GIST均由梭形細胞構成，鏡下未見核異形和核分裂，形態學呈良性。
並且Agaimy等發現，49％的屍檢胃微小GIST存在中央萎縮鈣化，且在部分病例的胃底組織可見單純的萎縮鈣化小結節，懷疑後者由前者演化而來，故推測絕大部分此類良性的微小GIST將最終退縮緩解。我們已經知道，KIT和PDGFRA突變是GIST發生的關鍵事件。
但早期檢測的樣本全部來自進展期GIST。Corle ss等在2002年為探討GIST的突變狀態是否與腫瘤發展和分級相關，首次針對微小GIST進行了突變檢測.13例標本來自屍檢或臨床偶然發現，鏡下呈良性形態(無核異形和核分裂);
結果顯示，84.7％ (11/13)都能檢測到KIT基因突變。這些研究提示，KIT或PDGFRA突變是GIST發生的早期關鍵事件，好比APC基因的缺失導致結直腸腺瘤一樣：而從亞臨床的微小GIST發展成為臨床病灶應該還存在其他的未知因素，可能涉及另外的癌基因啟用、抑癌基因失活或表觀遺傳改變。而微小GIST的發生明顯傾向胃中上部，則又可能牽涉到其他的內外未知因素。
臨床上，關注小GIST的長期隨訪研究並不多。來自美軍病理研究院(Armed Force Institute ofPathology，AFIP)的系列大宗病例隨訪研究顯示，不同部位的原發侷限性GIST，復發風險不同，見表1。Miettinen等回顧分析1765胃GIST，其中116例GIST小於或等於2 cm且核分裂象小於或等於5/50HPF的患者，無一復發或發生GIST相關死亡：8例GIST小於或等於2 cm而核分裂象大於5/50 HPF者，也沒有復發或死亡，但例數較少，難以評價。
在906例空迴腸GIST回顧研究中，69例小於或等於2 cm且核分裂象小於或等於5/50 HPF的患者無復發或死亡：而2例小於或等於2 cm、核分裂象大於5/50 HPF者，1例死亡;因此，後者歸入高危，但註明病例數少。
來自義大利的170例小GIST回顧分析發現，微小GIST的核分裂指數都極低，只有0.07_0.18/mm2(約相當於10個高倍視野)，而到1 cm以上的小GIST，核分裂指數就增至0.43 -1 .04/mm2，與中位直徑8 cm的一組報道中，核分裂指數接近( 0.56/mm2)。
長時間隨訪發現，僅有1例1.5 cm的直腸GIST(核分裂象大於5/50 HPF)者和1例小腸2 cm GIST(核分裂象0)者術後發生復發轉移。
我們以往一直認為，所有GIST均屬於潛在惡性或惡性。很可能忽略了這部分亞臨床的小GIST。NCCN指南2013版首次引用AFIP風險評估分類(與表1資料一致)，對胃和小腸原發侷限性GIST術後復發風險進行分別評價，並首次提出胃和小腸2 cm以下且核分裂象小於或等於5/50 HPF的小GIST均屬良性GIST。
而我國2013版GIST共識也緊隨其後，病理部分引用WHO對GIST定義涵蓋的良性至惡性，同時增加了AFIP風險評估作為參考(見本期第393-398頁)。從現有文獻中，我們不難發現，對於偶然發現的胃小GIST報道較多，例數也不少;但其他部位小GIST隨訪資料就較少。
從有限的資料中，我們可以認為，對於胃的小GIST，若核分裂象小於或等於5/50 HPF可視為良性，無術後復發風險：而核分裂象大於5/50 HPF者由於病例數少，而不足以評價惡性危險度。對於小腸和直腸小GIST，儘管病例數較少，但核分裂象小於或等於5/50 HPF也存在低度復發風險;而核分裂象大於5/50 HPF者，儘管病例數少，但有明確復發的病例記錄，應該視為高度復發風險。
三、小GIST的臨床處置
以上Agaimy等的研究印證了我們平常臨床所見，胃的小GIST明顯比腸道更常見。NCCN在2010年就對小於2 cm的胃GIST提出了單獨的處置意見。我國2013版共識也基本與其處置意見相仿：對這些擬診的小GIST應行超聲胃鏡檢查，如合併內鏡超聲的不良因素(邊緣不規則、潰瘍、強回聲和異質性)應考慮手術切除。
否則，可間隔6-12月複查超聲內鏡，暫不手術(見本期第393-398頁)。結合前述，絕大多數的胃小GIST鏡下呈非侵襲性形態，生物學行為表現為自限性生長。只對出現內鏡超聲的不良因素而提示其生長較為活躍的小GIST進行切除，而其餘多數進行隨訪觀察應該是安全合理的。
多數胃小GIST可能伴隨終生或自行萎縮退化，並不需要積極地外科干預。而對於小腸或結直腸擬診的小GIST，筆者認為，應該積極手術切除。但我們對這些部位的小GIST的認識仍然有限，除了病例數不多以外，加上許多既往報道的小腸部位小GIST，均為腹部惡性腫瘤手術時偶然發現，患者往往死於其他腫瘤，而無法真正瞭解這些小GIST的惡性風險。
而且，無論核分裂象多寡，小腸小GIST切除有過復發轉移的記錄。因此，對於這些部位的小GIST，傾向於更積極的早期手術治療。而對於術中偶然發現的可疑小GIST，無論部位，都應儘可能予以切除。
區域性切除是小GIST的主要手術方式，但具體術式應根據腫瘤部位和生長方式決定。手術原則仍是保證腫瘤的完整切除和陰性切緣。無論是否應用腹腔鏡手術，胃的內生型小GIST可於術前或術中內鏡定位，以便準確切除。近年來，國內關於內鏡下治療胃小GIST的討論十分熱烈。
理論上，GIST區別於胃癌，其組織起源於固有肌層，一般內鏡下切除很難確保切緣陰性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN指南一直沒有內鏡下GIST治療的相關表述。我國姚禮慶等對胃和食管胃結合部GIST予以內鏡和雙鏡切除進行過大量的探索和嘗試。
但2013年，柳葉刀雜誌的GIST述評仍然提出不能採用內鏡切除食管和胃GIST。無論使用內鏡、腹腔鏡、雙鏡聯合或傳統開放手術，GIST外科治療的基本要求是必須保證手術安全，同時滿足GIST手術切除原則。鑑於缺乏內鏡治療GIST的長期隨訪資料，我國共識建議，此項技術應僅限於在經驗豐富的內鏡中心進行探索性治療和研究，不作常規推薦。
綜上所述，面對小GIST這一特殊GIST亞類，我們仍然一知半解，臨床處置仍存爭議。相信國內對於小GIST的熱切關注必然帶來新的研究發現，而有助於瞭解我國人群不同部位小GIST的發生情況，並最終解開微小GIST如何發展成為臨床病灶的具體過程之謎。
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