伴隨1998年胃腸間質瘤(GIST)的特徵性標誌c-kit的出現,以及伊馬替尼、舒尼替尼等分子靶向藥物的相繼問世,GIST的治療進入了分子靶向治療時代。大量的臨床研究結果為GIST的治療提供了循證醫學依據,同時國內外學者對GIST治療亦達成了多項共識。儘管如此,由於東西方人群在種族、身高和體重等方面的差異,能否採用相同藥物劑量治療GIST一直存在爭議。本文將結合國內外文獻資料,就東西方國家在GIST分子靶向治療方面的共識與爭議進行初步探討。
未來,無論是探尋適合東方人群的GIST治療指南,還是GIST原發與繼發耐藥機制、根據基因突變指導個體化治療、GIST的三線與四線治療選擇等系列難題,均有待全球腫瘤工作者共同努力去加以攻克。
GIST發病率與基因突變
東西方國家的GIST發病率相似,總體均呈上升趨勢
2005年由尼爾森(Nilsson)報告的瑞典GIST發病率(14.5例/百萬人)目前被廣泛引用。其他西方國家包括美國、西班牙、荷蘭、冰島等近年來報告的發病率為6.8~12.7例/百萬人,來自中國臺灣與香港的GIST發病率則分別為13.7例/百萬人和16.8~19.6例/百萬人,但中國尚無全國發病率的統計資料,目前估計每年新發病例數為2萬~3萬例。上述資料顯示,東西方國家的發病率類似,總體均呈上升趨勢。但更多學者認為,GIST發病率的升高可能與人們對其的認知逐漸提高且更多患者得到準確診斷有關,而非真正的發病率的提高。
東西方國家的GIST基因突變頻率與型別分佈類似
C-kit基因與PDGFRA基因突變不僅是GIST發病的主要機制,還可預測分子靶向藥物治療晚期GIST的療效。
2002年研究者報告的西方GIST總體基因突變率為87.4%,其中外顯子11、9的突變率分別為67.5%和11%。我國沈琳教授檢測200餘例中國GIST患者的基因突變結果與上述報道類似,總體突變率為89.9%。結合韓國2004年與中國臺灣2008年報道的小樣本檢測結果可知,東方國家GIST患者外顯子9突變率略低,而野生型發生率略高。
東西方國家GIST的基因突變型別是否真正存在差異尚有待於進一步確認,但在全球範圍內確定統一的基因突變狀態檢測方法與標準是必要的。
舒尼替尼治療GIST
舒尼替尼二線治療GIST可改善生存,但東西方不良反應差異較大
2006年,在《柳葉刀》雜誌(Lancet)發表的舒尼替尼二線治療晚期GISTⅢ期隨機對照研究中,舒尼替尼治療組疾病進展時間(TTP)較安慰劑組顯著延長(27.3周對6.4周),同時OS期達到73.9周。但在不良反應方面,舒尼替尼在東方國家GIST患者的治療中有所差異。
在西方研究中,舒尼替尼組乏力、手足綜合徵的發生率分別為34%和13%,而在一組日本GIST患者接受舒尼替尼治療的Ⅰ/Ⅱ期研究中,乏力與手足綜合徵的發生率高達67%和86%。
一項舒尼替尼治療晚期腎癌的研究比較了亞裔與非亞裔患者的不良反應,其中乏力、手足綜合徵與黏膜炎的發生率分別為45%對37%、51%對23%、47%對26%。國內舒尼替尼Ⅳ期臨床研究已完成入組,但尚無正式資料報告。筆者總結了本中心接受舒尼替尼治療的39例患者的不良反應,發現乏力、手足綜合徵的發生率分別為41%和71.9%。上述資料顯示,舒尼替尼治療東方國家GIST患者的不良反應發生率高於西方患者,其中以乏力、手足綜合徵為主要表現。
目前尚無舒尼替尼在不同種族GIST患者中的藥代動力學分析,關於不良反應的差異與種族、身高、體重是否存在相關性尚無最終定論。但是,在國內重新進行舒尼替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,將對探索中國GIST患者接受舒尼替尼治療的適合劑量具有重要意義。
舒尼替尼間歇給藥仍是目前推薦的標準給藥方式
舒尼替尼50 mg/d(服藥4周,間歇2周)是治療晚期GIST的推薦給藥方式。喬治(George)在2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上報告,舒尼替尼間歇給藥造成藥物暴露的不穩定性顯著高於持續給藥方式,同時舒尼替尼37.5 mg/d持續給藥治療晚期GIST獲得了迄今為止非同期對照的最長中位OS期(107周)。但是,持續給藥能否替代傳統間歇給藥方式尚須隨機對照研究證實。
伊馬替尼治療GIST
伊馬替尼400 mg/d作為一線標準治療無爭議
自2000年以來,伊馬替尼被廣泛用於晚期GIST的一線治療。B2222、EORTC-
62005、US0033等研究證實,伊馬替尼400 mg/d一線治療晚期GIST可顯著改善生存,而增加劑量並未提高療效或改善生存。因此,美國國立綜合癌症網路(NCCN)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)與中國的GIST治療指南均推薦伊馬替尼400 mg/d作為晚期GIST的一線標準治療,但對外顯子9突變者的一線治療應予大劑量伊馬替尼。目前,尼羅替尼與伊馬替尼一線治療晚期GIST的對照研究正在進行,其能否替代伊馬替尼成為新的一線治療藥物值得關注。
我國患者400 mg/d失敗後應加量至600 mg/d
EORTC62005、US0033研究證實,伊馬替尼400 mg/d治療失敗後加量至800 mg/d可使約1/3患者獲得進一步的腫瘤控制,不良反應可耐受。兩項研究中加量後患者的無進展生存(PFS)期分別為11.3周和5個月。
由於東方患者在身高、體重方面與西方患者存在差異,其能否耐受伊馬替尼800 mg/d存在爭議。
沈琳教授在2010年ASCO胃腸道腫瘤會議上報告了伊馬替尼增加劑量治療中國晚期GIST的研究。結果顯示,伊馬替尼400 mg/d治療失敗後增加劑量至600 mg/d,患者PFS為17周,與西方兩項研究結果類似;但600 mg/d治療失敗加量至800 mg/d,患者不能再次獲益,同時由於嚴重乏力、水腫、胃腸道反應,患者耐受性較差。
因此,我國的GIST治療指南建議,GIST患者在伊馬替尼400 mg/d治療失敗後,應優先增加劑量至600 mg/d。
伊馬替尼輔助治療可改善中高復發風險者RFS
2007年,Z9001研究對腫瘤長徑>3 cm的GIST患者在腫瘤完整切除術後給予伊馬替尼輔助治療1年,其術後1年無復發生存(RFS)率獲顯著改善(98%對83%)。同年,詹文華教授在ASCO會議上報告了伊馬替尼輔助治療中高度復發風險者的多中心研究結果,1年RFS率為96.08%。NCCN指南與ESMO指南均推薦對中高度復發風險者術後予伊馬替尼輔助治療1年,但同時指出,高復發風險者的輔助治療時間尚未得到最終確認。
沈琳教授在2009年ASCO年會上報告,對中高復發風險者術後予伊馬替尼輔助治療3年,可改善1年、2年RFS率,提示延長輔助治療時間可進一步改善生存。
中國GIST治療指南推薦,高復發風險者術後接受伊馬替尼輔助治療時限至少為2年,中復發風險者為1年。目前正進行的SSGXⅧ研究(輔助治療1年和3年)與ACOSOG擴大研究(輔助治療2年與5年)將有助於進一步確認輔助治療的適合時限。
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