胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一組起源於胃腸道cajal間質細胞的腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)伊馬替尼的問世，徹底改變了GIST的治療模式。NCCN、ESMO和中國胃腸間質瘤專家共識均規定，中高危GIST術後應該採取輔助靶向治療1~3年。
事實上，隨著新的臨床證據的發表，對於高復發危險病例的最佳術後輔助治療時間尚未確定。另外，隨著Z9001的基因檢測與預後關係研究文獻的發表，學者更傾向於使用基因檢測方法為完整切除術後GIST患者制定個體化輔助治療方案：外顯子9突變的病例在輔助治療中需要更高的劑量才能獲益;外顯子11突變病例使用輔助治療可以明顯減低復發或轉移風險。
隨著伊馬替尼臨床應用的時間超過10年，復發轉移病例在逐漸增加，對於這組患者如何制定合理的診療策略，使患者獲得更及時與合理的治療，改善患者生活質量並延長生存期，是臨床亟待解決的問題。法手術切除的復發轉移GIST的靶向治療。
1、伊馬替尼一線治療：
2002年一項開放多中心Ⅱ期臨床研究(B2222實驗)首次證明了伊馬替尼400 mg/d的標準治療劑量，可以使GIST疾病控制率達到83.7％[1];中位生存率達到57個月，9年生存率為35％[2]。法國肉瘤組一項隨機對照Ⅲ期臨床研究(BFR14實驗)結果證明，轉移性GIST患者接受伊馬替尼治療時，與中斷治療組比較，持續用藥可以獲得更長的中位無進展生存時間(P<0.05< span="">)[3]。
一般認為，對於轉移復發的GIST病例，如果既往未接受TKI治療，應該首選伊馬替尼400 mg/d治療;對於既往已經接受TKI治療的患者，首先建議做基因檢測，明確突變型別，對於外顯子9突變的患者，建議給予伊馬替尼800 mg/d治療。
歐洲的EU-AUS研究納入946例不能手術或轉移的GIST患者，隨機分成伊馬替尼400 mg/d和800 mg/d組，結果顯示，外顯子9突變者接受800 mg/d治療劑量後，能夠獲得更長的無進展生存期和高的總生存率。根據北京大學腫瘤醫院的資料及我們的臨床實踐，國人很難耐受800 mg/d的劑量強度，一般建議採用600 mg/d的加藥劑量。
2、舒尼替尼二線治療：
2006年，Demetri等報道了舒尼替尼二線治療伊馬替尼失敗的GIST國際多中心隨機對照研究結果：舒尼替尼治療組對比安慰劑組顯著改善了患者的中位進展時間(27.3周和6.4周);治療組患者的總體生存時間也優於對照組(73.9周和35.7周)。國內最新單中心研究顯示，45例伊馬替尼耐藥後接受舒尼替尼治療的患者，治療3個月後，完全緩解率、部分緩解率及疾病穩定率分別為15.6％、8.9％和46.7％;多因素分析表明，外顯子9突變和野生型患者無進展生存率和總生存率優於外顯子11突變者(P<0.05< span="">)。
國內另一組48例伊馬替尼耐藥者接受舒尼替尼治療的研究，分析了50 mg/d服藥4周，停2周及37.5 mg/d連續口服兩種服藥方法的療效，結果顯示，外顯子9突變患者的療效優於外顯子11突變者，舒尼替尼37.5 mg/d連續口服方案安全可靠。手術治療在復發轉移GIST中的地位
近年來，靶向治療取代手術成為晚期GIST的主要治療手段。然而，靶向治療的完全緩解率仍不盡如人意，且部分患者可能出現原發或繼發性耐藥，有必要重新評估手術在晚期GIST治療中的地位。薈萃分析顯示，對於晚期GIST靶向治療後出現病情進展(PD)者進行手術切除仍可延長生存期。
復發或轉移性GIST患者術前應用TKI可明顯縮小腫瘤體積，與治療的療效和手術切除率呈正相關，對有效者宜早期手術干預，一旦出現PD則很難完整切除。而晚期GIST患者手術後接受TKI治療呈現病情穩定(SD)者，遠期生存較好。An等回顧分析了249例進展期GIST病例，其中35例採取了減瘤術(切除病灶大於或等於75％)，隨訪結果顯示，應用伊馬替尼前的減瘤術並不能善患者的預後。因此，伊馬替尼仍應該作為區域性進展期GIST的一線治療。
RTOG S0132研究顯示，接受伊馬替尼新輔助治療的GIST患者其術後併發症發生率低於10％;中位隨訪5.1年，伊馬替尼治療獲得SD或部分緩解(PR)的GIST患者，再手術加伊馬替尼輔助治療後，中位無進展生存(PFS)期約為3年，總生存(OS)期超過5年[10]。COMVIA研究則顯示，對復發轉移性GIST患者，手術加術後伊馬替尼治療的無復發生存時間較單純伊馬替尼治療顯著延長，提示靶向治療聯合手術其療效優於單純靶向治療者。
肝轉移是復發轉移GIST最常見的型別，對於無法進行TKI治療(經濟原因或過敏等)的病例，儘管目前沒有直接的對照研究證實手術治療GIST肝轉移效果比非手術好，但是參照以往對胃腸肉瘤的研究，手術治療明顯優於非手術治療。研究表明，手術切除包括GIST在內的肉瘤肝轉移是最佳的治療手段，而射頻治療的區域性複發率和肝內轉移率均高於手術切除者。
對於無手術機會的GIST肝轉移，Sloan Kettering近20年的資料表明，廣泛應用TKI前只有26％的GIST患者其肝轉移可以手術切除。EORTCⅢ期臨床研究結果顯示，497例轉移性GIST接受伊馬替尼治療後，完全緩解、部分緩解和疾病穩定率分別為5.8％、 50.7％和32.4％。三、手術聯合靶向治療
對於復發轉移GIST，靶向治療始終是治療的首選和基礎，並應該持續服用。手術治療僅作為輔助治療的角色。 BFR14研究的亞組分析表明，區域性晚期GIST接受術前伊馬替尼治療後，36％的病例接受了手術治療，但是與未手術的患者比較，OS和PFS沒有顯著差異。國內單中心回顧分析表明，對於可手術切除的區域性晚期GIST患者，術前應用伊馬替尼可以使疾病控制率達到93.3％，R0切除率達到86.7％，5年總生存率為83％。可以成為原發高危可切除GIST具有潛在優勢的治療模式。
選擇全身狀況好、TKI治療疾病控制滿意或僅為區域性進展的病例進行手術干預，是安全可靠的。手術原則是儘可能達到R0或R1。根據本中心經驗，服用伊馬替尼患者術前停藥1周，服用舒尼替尼患者應該停藥2周，以保障手術安全，減少術中出血和術後吻合口瘻的風險。TKI聯合手術切除是目前復發轉移GIS的最佳治療模式，可以提高患者的生存率。復發轉移GIST病例很難達到R0或R1切除，原則上，所有病例術後均應該繼續服藥。何時開始服藥沒有明確規定，歐美醫生建議儘早開始服藥，國內專家一般建議術後2~4周開始服藥。的靶向治療
最新一項對伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗、無法手術切除的轉移復發GIST患者的隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，將病例隨機分成再次接受伊馬替尼400 mg/d組41例，接受安慰劑組40例，中位隨訪時間5.2個月;結果接受伊馬替尼治療患者的中位PFS時間1.8個月，而安慰劑組僅為0.9個月(P=0.005);安慰劑組的37例患者交叉到伊馬替尼組。
伊馬替尼治療組患者最常見的3級不良反應是貧血(29％比8％)。作者認為，雖然復發轉移GIST患者已經對標準絡氨酸激酶抑制劑產生耐藥，但是病灶內仍然存在對絡氨酸抑制劑敏感的克隆，因此建議對這組患者，繼續使用伊馬替尼可能延緩疾病進展速度。
一項國際多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究(GRID)對伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗的轉移復發GIST患者分成接受多激酶抑制劑(regorafenib組)(199例)和接受安慰劑組(66例);結果，治療組患者的中位PFS為4.8個月，對照組僅為0.9個月(P<0.0001);85例接受安慰劑治療進展的患者交叉到regorafenib組;治療組最常見的3級不良反應是高血壓(23％)、手足面板反應(20％)和腹瀉(5％)。
最新發表的多中心Ⅱ期臨床研究，25例伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的GIST患者接受帕唑帕尼(pazopanib) 800 mg/d口服，48％的患者達到SD，中位PFS時間為1.9個月，中位總生存期為10.7個月;患者總的耐受性良好，無預期不良反應。
綜上所述，復發轉移GIST病例應該首選靶向治療，既往接受過TKI治療的病例，應該做基因檢測明確突變型別。外顯子9突變者應該接受高劑量伊馬替尼治療，明確伊馬替尼耐藥者應該接受舒尼替尼治療。手術干預應該只能起到輔助治療的作用，對於靶向治療疾病控制滿意或僅為區域性進展的病例可以考慮手術，手術原則是儘量達到R0或R1切除。TKI聯合手術切除可能是復發轉移GIST的最佳治療模式。Regorafenib和pazopanib對標準治療失敗的GIST患者仍可取得顯著療效。
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