胃腸道間質瘤( gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉組織來源腫瘤，流行病學顯示其發病率在0.66-2.20/10萬之間。而中國山西省的發病率高達4.3/100萬。
功能性突變的CKIT和血小板源生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRA)酪氨酸激酶異常活化是GIST發病的關鍵因素，兩者的突變分別見於80％-85％及5％-10％的GIST患者，其中CKIT突變主要位於第11號外顯子，包括缺失突變(約66.9％)、點突變(約21.5％)和重複突變(約8.8％)。
而PDGFRA突變的位點主要集中在第18號外顯子，另外部分野生型患者中也發現有胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGFR)過表達，同時約有13％的野生型GIST患者檢出存在BRAF V600E突變。
伊馬替尼是治療GIST最主要的靶向藥物，是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitor，TKI)，其靶點為c-KIT、PDGFRA及bcr-abl，其作為假底物與ATP競爭結合KIT/PDGFRA受體酪氨酸激酶位點，從而發揮抑制激酶啟用的訊號傳導作用。
作為治療無法進行切除手術或已經轉移的GIST的一線藥物，伊馬替尼明顯改善了GIST的預後，其有效率可達40％-50％，另外有20％-30％的患者可獲疾病穩定(stable disease，SD)時間延長，中位無進展生存時間(progression-free survival time，PFS)不超過2年。
但是伊馬替尼耐藥是目前臨床中最為棘手的問題。根據耐藥產生的時間，可分為原發耐藥和繼發耐藥，同時還包括訊號旁路啟用造成的耐藥發生。
1、原發耐藥指治療無效，包括治療開始後疾病進展或疾病穩定小於6個月的，這部分患者佔GIST總人群的10％-14％。原發耐藥主要見於野生型或PDGFRA18號外顯子D842V突變患者。
2、繼發耐藥指伊馬替尼初始治療有效，治療後疾病穩定6個月後再次發生疾病進展，通常發生在伊馬替尼治療後18-24月後出現，與原發性突變的突變位點相對單一的特點不同，繼發突變常呈多克隆的多樣性突變方式。繼發突變多見於原CKIT外顯子11突變的患者(73％)，其次為外顯子9突變者(19％)。
3、訊號旁路的啟用也是伊馬替尼繼發耐藥機制之一。Hou等研究發現，幹細胞因子SCF介導的配體依賴途徑是GIST的獨立發病機制之一，與CKIT自身磷酸化無關，而且該途徑不能被伊馬替尼所抑制，在伊馬替尼治療後的患者中檢出SCF表達上調，可能與伊馬替尼繼發耐藥的產生有關。
GIST耐藥後腫瘤生長迅速，很少有機會能再次手術切除。因此，伊馬替尼耐藥後的靶向藥物選擇及治療策略等問題是目前研究的熱點。
NCCN指南建議，在伊馬替尼治療中出現疾病進展，若能排除依從性不佳影響療效外，可將伊馬替尼加量至800mg/d。目前有大型臨床試驗結果證實了伊馬替尼加量的有效性。因此，伊馬替尼停藥後進展的患者重新使用伊馬替尼不失為一種值得推薦的選擇。
二線用藥
舒尼替尼是一個小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制多個與腫瘤生長和血管生成相關的受體酪氨酸激酶。2006年被美國FDA批准用於不能耐受伊馬替尼或治療後疾病進展的GIST的二線用藥。
研究認為，不同外顯子位點突變的患者，表現出對舒尼替尼的不同敏感性，其中二次突變位於第13或14外顯子的患者對舒尼替尼有較好療效，而位於17外顯子的突變卻對舒尼替尼耐藥。
序貫使用伊馬替尼
對於二線甚至三線治療失敗的患者，伊馬替尼還能繼續發揮療效。NCCN指出，出現區域性進展的GIST，如果未能從現有TKI獲益，應該選擇曾經有效並耐受良好的治療方式。
該研究提示我們，繼發耐藥GIST中仍有對TKI敏感克隆存在，繼續TKl治療可以延緩GIST進展，這種序貫治療方式或許有助於解決腫瘤異質性問題。
儘管GIST靶向治療已經取得了不少成就，但仍有接近半數的伊馬替尼耐藥患者似乎並未從各種二線或三線治療中獲益。不容置疑的是，基因檢測在GIST預測靶向療效、耐藥機制和指導臨床中的作用越來越明顯，由分子生物學指導下的個體化靶向治療GIST是未來的趨勢。隨著各種新藥的研發，未來應更多關注針對不同耐藥機制採取不同個體化治療策略的前瞻性研究。
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