發作性睡病是慢性嗜睡的最常見病因，發病比約為 1/2000;由於臨床醫生對該病臨床表現並不熟悉，因此大約有一半的患者處於未診斷的狀態。為進一步幫助臨床醫生識別和診斷該病，來自哈佛大學的 Scammel教授撰寫了一篇綜述，詳細闡述了該病的臨床診治，發表於近期的 NEJM 雜誌中。
臨床表現
患者通常在 10～20 歲之間起病，以突發的持續性日間嗜睡為主要表現;大部分患者嗜睡十分嚴重，導致學習、工作和其他活動難以進行。發作性睡病患者的嗜睡會每日發生，並且在晚上睡眠充足的情況下也會發生;並且這些患者在晚上睡醒或短暫的小睡之後會顯得特別有精神，但1～2 小時之後又會感覺嗜睡。
猝倒發作是發作性睡病的另一個特徵，以快速眼動(REM)睡眠調節障礙為主要特徵，表現為肌肉完全性或部分性癱瘓。猝倒發作通常由強烈的情緒誘因所觸發(圖1);大部分為積極的情緒，有時候也會由強烈的消極情緒所觸發。發作的時間通常持續許多秒，首先累及的是面部和頸部(部分性猝倒發作)，然後擴充套件至軀幹和肢體(完全性猝倒發作)，呼吸肌不受累。猝倒發作對診斷來說很有意義，尤其是 I 型的患者。
圖 1 猝倒發作的臨床表現
另一症狀為睡眠癱瘓，發生患者剛剛醒來時，偶可見於睡眠中。伴有入睡前幻覺，典型的表現為看到陌生人在臥室裡或者是某人被動物所攻擊;通常持續時間為 1～2分鐘。除此之外，發作性睡病的患者還伴有其他問題，包括體重過多、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵、週期性肢體運動障礙(夜間肌陣攣)、夢遊以及 REM睡眠行為障礙、抑鬱等。
診斷及鑑別診斷
發作性睡病的診斷通常依賴於病史，但確診需要一夜的多導睡眠圖以及多次睡眠潛伏期試驗。過夜的睡眠監測有助於鑑別其他日間嗜睡的原因。發作性睡病的患者通常表現為片段樣輕睡眠，以及過早地進入REM 睡眠期(入睡後不到 15 分鐘)。
在進行多次睡眠潛伏期試驗時，患者每隔 2 小時就睡一次，每次睡 20 分鐘，通常從早上 8 點開始，持續到下午 5～6 點。發作性睡病患者通常在 8分鐘內就睡著了，而健康人入睡時間通常超過 15 分鐘。此外，發作性睡病的患者通常在白天會有至少 2 次 REM 睡眠，而健康人在白天幾乎不會有 REM睡眠。在進行多次睡眠潛伏期試驗前，需停用所有干擾睡眠的藥物，並保證患者試驗前一週內夜間睡眠良好。
發作性睡病需要與其他睡眠障礙性疾病相鑑別(見總結)。
總結：慢性日間嗜睡的鑑別診斷
1、睡眠不足：平時睡眠減少，在週末以及假期睡眠增多。
2、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵：打鼾、呼吸暫停發作、扁桃體和舌頭肥大、懸雍垂過長、肥胖。
3、發作性睡病：猝倒發作、入睡前幻覺、睡眠麻痺、片段樣睡眠。
4、睡眠相位後移綜合徵：白天嗜睡，晚上清醒。
5、週期性肢體運動障礙：踢腿動作影響到患者睡眠，通常伴有不寧腿綜合徵、鐵缺乏、尿毒症和神經病變。
6、輪班睡眠障礙：晚上上夜班時嗜睡，白天時睡眠不足。
7、使用鎮靜類藥物：抗失眠藥物、麻醉劑、鎮靜劑、抗驚厥類藥物、抗精神病藥物、抗抑鬱藥、抗組胺類藥物。
8、特發性睡眠過多：夜間睡眠時間過長，很難從睡眠中醒來。
9、抑鬱：在床上的時間增加，但多次睡眠潛伏期試驗顯示功能性睡眠很少。
10、其他疾病：甲狀腺功能低下、帕金森病、PraderCWilli 綜合徵、強直性肌營養不良。
病理學和遺傳學特徵
目前已明確的有兩種型別的發作性睡病。I 型發作性睡病以猝倒發作和腦脊液內極低水平的食慾素 A 為特徵;而 II型發作性睡病患者通常不伴有猝倒發作，且食慾素 A 水平正常。這種區別提示兩種型別可能潛在的病因不同。I 型患者通常嗜睡和其他症狀表現較重，診斷容易;而 II型患者多次睡眠潛伏期試驗可能出現假陽性或假陰性。
I 型發作性睡病是由於產食慾素的神經元嚴重丟失所致。食慾素 A 和 B 都是外側下丘腦神經元分泌的一種小分子肽類神經遞質，1999年被首次發現與發作性睡病相關。II 型發作性睡病中這些神經元損傷不明顯，但其具體原因尚不明確。
超過98％ 的 I 型患者攜帶有 HLA-DQB1*06:02 基因;部分 II 型患者中也有攜帶。該基因會使發作性睡病發病風險增加 200 倍。I型發作性睡病患者與其他基因的多型性也相關，包括 DQA1*01:02、HLA-DQ 等位基因、HLA-DP 及 TCRA、TCRB、P2RY11、EIF3G、ZNF365等。
發作性睡病的症狀通常在晚春時節發作，這提示該病可能與冬季的感染相關。比如，患者發病後可檢測到高滴度的溶血鏈球菌素 O 的抗體。H1N1 流感流行期間，發作性睡病的發生率明顯增加。這些現象也提示免疫機制可能參與發作性睡病的發生;感染可能觸發 T細胞反應，導致炎症反應，進一步損傷產食慾素神經元。
此外，在極少數情況下，發作性睡病也可作為更廣泛的下丘腦損傷的一部分出現;比如結節病、脫髓鞘、卒中、腫瘤或副腫瘤綜合徵等。
神經生物學特徵
食慾素神經元在清醒狀態下啟用，釋放食慾素，刺激靶向神經元以維持和促進覺醒狀態;包括皮層、基底前腦、腦幹和下丘腦(圖2)。食慾素對靶向神經元具有持續的作用，有助於維持全天的覺醒狀態。食慾素訊號傳遞受損會導致這些腦區活動受損，導致嗜睡發作。
圖 2 發作性睡病的神經生物學機制。正常情況下，產食慾素神經元通過刺激一系列促醒神經元來幫助維持覺醒狀態，包括皮層、腦幹和基底前腦的神經元(圖 A)。發作性睡病的患者中，產食慾素神經元丟失，導致嗜睡。這些神經元同時也興奮腦幹可抑制 REM 睡眠的核團(圖 B)。強烈的情緒刺激通過興奮產食慾素神經元和杏仁核來啟用內側前額葉皮層神經元。在發作性睡病患者中，產食慾素神經元損傷，該通路功能被亂導致下行通路的啟用，抑制了運動神經元，導致部分或完全性猝倒發作。由情緒觸發的猝倒發作可能通過內側前額葉皮層以及杏仁核啟用腦橋的環路導致肌肉麻痺所致。食慾素訊號同時也會增強代謝、交感神經張力以及獎賞行為等。這些通路的紊亂可能導致肥胖和抑鬱的發生。
治療
發作性睡病採用行為和藥物聯合治療的方法。患者的日間嗜睡症狀通常會在足夠高質量的夜間睡眠和 15-20 分鐘的下午小睡後得到部分緩解。但大部分患者同時也需要促醒藥物的治療(見下表)。
未來研究方向
儘管過去在發病機制和治療方面取得了一些進展，但仍有許多待解決的問題。研究者目前正嘗試闡述產食慾素神經元損傷的病理機制以及這些神經元損傷是如何導致嗜睡、猝倒發作和肥胖。腦內食慾素訊號通路的重建可能是理想的一種治療方法，但目前來說實施困難，因為食慾素並不能直接通過血腦屏障，研究正在開發一些小分子的食慾素受體激動劑。
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