對比劑作為現代介入診療技術實施的重要組成部分，在心血管疾病的介入診療方面發揮了重要作用。隨著心血管疾病介入診療技術的推廣與開展，對比劑的應用越來越廣泛，對比劑腎病（Contrast-inducedpnephropathy, CIN）的發生率卻逐年增加，已經成為臨床關注的對比劑應用安全性的主要問題之一。
1、CIN的診斷
CIN指無其他原因可解釋的，應用對比劑後新發的腎功能不全，或在原有腎功能不全者出現腎功能惡化。目前CIN診斷標準尚不統一。2006年歐洲泌尿生殖放射學會對比劑指南將CIN定義為，是指除外其他因素在血管內造影后新發的或加重的腎功能損傷，常用量化定義為使用造影劑後72h內出現的Scr（血清肌酐）升高≥44.2umol/l（或0.5mg/dl）或較基線升高25％以上。
近來有學者提出，應用估計腎小球濾過率（eGFR）或血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的變化作為CIN的診斷指標，似乎更為精確和敏感，也有學者通過尿液蛋白質組學來研究造影后特異的尿液標誌物，以期早期診斷CIN。但是造影前後SCr的變化仍是目前臨床上公認、最常用的CIN衡量指標。中國對比劑腎病的專家共識採用2006年歐洲泌尿生殖放射學會對比劑指南中CIN的定義。
CIN不僅明顯延長患者的住院時間，增加醫療費用，更顯著增加死亡率，特別是應用對比劑後因CIN需要進行透析者的累計年死亡率高達45％。近十餘年來，對CIN的認識取得了積極地進展，並因採取相應的措施而使CIN的發生率已從約15％下降至7％。但從Nash等的研究發現CIN已經成為僅次於腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫院獲得性腎衰的第三大常見原因。
2、CIN的發生機制
CIN多表現為非少尿性急性腎損傷（AKI），SCr水平通常於造影后24~48小時升高，3~5天達到峰值，部分患者表現為一過性尿檢異常、尿滲透壓下降、尿酶升高、尿糖和尿鈉排洩增加等，多數患者在造影7~10天后，腎功能恢復至原水平。因此，如果在造影后1周內不進行腎功能檢查和尿液檢查，極易漏診CIN。約二成CIN患者表現為少尿性AKI，少尿持續時間和SCr水平升高程度取決於患者的基礎腎功能水平，約三成患者遺留不同程度的腎功能不全，少於1％的患者需要維持性腎臟替代治療。
對比劑腎毒性作用的機制包括以下三方面：對比劑的直接化學毒性（離子性及含碘物質）、滲透毒性及組分中與黏度相關的毒性。關於對腎毒性的相關影響，目前尚無足夠證據達成最終共識。但滲透壓及黏度是導致對比劑腎病發生的重要因素。
在應用對比劑後，腎血管首先短暫擴張20分鐘，然後痙攣性收縮4小時甚至更長。上述現象一方面會導致腎臟血流出現盜血效應，即血流從相對缺氧的腎髓質流向腎皮質，從而加重腎髓質缺血，使氧供減少；另一方面，對比劑通過滲透性利尿作用，可增加髓外鈉的吸收和運送，提高腎髓質的代謝量與氧需求量，進一步加重髓質缺血缺氧損傷。研究表明，在此過程中導致血管收縮的腺苷、內皮素與自由基有所增加，而舒張血管的一氧化氮及前列腺素則相應減少。
應用高滲對比劑後，腎組織活檢可見局灶性或瀰漫性近端腎小管細胞質空泡形成，這是對比劑腎細胞毒性的最直接證據，也是滲透性腎病的組織學特徵。對比劑除自身會增加氧自由基外，還能通過降低腎皮質抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，增加氧自由基生成。此外，高滲對比劑還會破壞上皮細胞的完整性，阻塞腎小管，並導致免疫反應。
在正常情況下，腎小管內液體黏度低於血漿，使用高黏度對比劑（特別是二聚體等滲對比劑）後，集合小管內流體阻力及腎小管內壓力會增加，造成腎小球濾過率及髓質血流減少。對比劑甚至可能導致小管堵塞，從而影響腎臟濾過功能。有研究表明，使用等滲對比劑的黏度比高滲和低滲對比劑對溫度的依賴性大。在14℃時，等滲對比劑黏度增加是高滲或低滲對比劑的2倍，而三者在37℃時的差別不明顯。
對17項高危患者使用血管對比劑研究的薈萃分析表明，使用等滲對比劑碘克沙醇（iodixanol）與低滲對比劑碘帕醇（iopamidol）時對比劑腎病發生風險相當，但均明顯低於碘海醇（iohexol）。雖然碘海醇和碘帕醇的滲透壓相近，但碘海醇的對比劑腎病發生率明顯高於碘帕醇，提示滲透壓之外的其他因素參與了滲透壓≤800NmOsm/kg 對比劑所致的對比劑腎病。
研究表明，高滲對比劑碘酞酸鹽（iothalamate）會明顯降低腎髓質氧分壓至對照組的1/3，且等滲對比劑碘曲侖（iotrolan）較低滲對比劑碘普胺（iopromide）更易降低區域性氧分壓。對57925例應用等滲或低滲對比劑接受冠脈檢查的患者，進行對比劑腎病的發病情況的分析後發現，與離子型低滲對比劑碘克酸（ioxaglate）和非離子型對比劑iohexol相比，等滲對比劑iodixanol導致對比劑腎病的概率更高。
3、CIN發生的危險因素
CIN 的危險因素包括:腎功能不全、糖尿病 、造影過程中的因素（多支病變、增加的造影劑量、應用主動脈球囊反搏）、充血性心衰（NYHA分級Ⅲ-Ⅳ級）、高齡（＞75歲）、貧血、急性冠脈綜合症、低血細胞比容等。多數研究認為腎功能不全、糖尿病腎病為獨立危險因素，造影劑的型別和用量為重要危險因素。2004年Mehran等對CIN的危險因素建立了評分系統（即MehranRisk Score,MRS），其中eGFR＜20ml/min?1.73m２為６分、20~40為4分、40~60為2分，低血壓（收縮壓＜80mmHg持續至少1h且需要增強收縮治療）、慢性腎功能不全、充血性心衰（NYHAⅢ-Ⅳ級或有肺水腫病史）和IABP為５分，年齡＞75歲為４分，糖尿病與貧血為３分，每增加100ml造影劑為1分,Scr＞1.5mg/dl為４分。危險積分為11~16時,CIN風險為26.1％、血液透析風險為1.09％，當危險積分≥16時，CIN 風險為57.3％ 、血液透析風險為12.6％，11~16分時分別為26.1％、1.09％，6~10為14.0％、0.12％。MRS已被證實對在非緊急經皮冠脈介入治療後造影劑腎病的預測上有臨床意義。MRS在預測CIN需透析和1年後死亡率分別為：高危（11~15分）15.5％、13.5％，中危（6~10分）5.5％、5.7％，低危（≤５分）1.9％、2％。
（1）腎功能損害
所有的多因素分析均顯示基礎腎功能損害是CIN的獨立預測因子。基礎腎功能損害（估測腎小球濾過率，eGFR＜60ml/min/1.73m2）是預測接受碘造影劑檢查的患者發生CIN危險的最重要的標誌。因此，在應用碘造影劑之前評估基礎腎功能以確保採取恰當的策略降低CIN危險是非常重要的。單用血清肌酐水平不足以準確評價腎功能，臨床醫師需根據血清肌酐計算eGFR值作為評估腎功能的指標，而不是單純依據血肌酐水平，eGFR<60至mL/min（相當於男性血清肌酐1.3mg/dL或115 umol/L，女性血清肌酐(1.0mg/dL或88.4umol/L）的患者發生CIN的危險顯著升高，應特別小心。
（2） 糖尿病
絕大多數研究顯示，糖尿病是CIN的預測因子,而其中大部分（儘管並非全部）研究通過多因素分析發現糖尿病是CIN的獨立預測因子。但在沒有腎損害的糖尿病患者中CIN的危險性是否增加尚不清楚。
（3）造影劑用量
CIN發生與造影劑用量有關，但二者是閾值關係，而非線性關係。劑量低至20-30ml也可能誘發CIN，這說明造影劑不存在安全劑量。Cigarroa等對腎功能不全者推薦的最大造影劑用量為:5ml×體重（kg）/Scr（mg/dl），一般不超過300ml。造影劑量超過300ml是CIN的獨立危險因素.有研究發現普通人群每增加100ml造影基本CIN風險增加12％。Mehran等對1500例行PCI術同時存在糖尿病患者研究發現造影劑用量大於600ml者併發）CIN 率遠高於低劑量組。Laskey等研究發現當劑量超過肌酐清除率的3.7倍時，發生CIN危險明顯增高 。
（4）心力衰竭
充血性心力衰竭也是CIN的危險因素之一，尤其是心功能≥Ⅲ級或左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）減少者。Dangas等指出LVEF＞30％時，對CIN的發生無影響 。
（5）高尿酸血癥
早期研究提示，高尿酸血癥是導致CIN的因素之一，但從未證實其為CIN的獨立危險因素。近期一項前瞻性佇列研究對266例接受冠狀動脈造影的患者進行研究後發現，高尿酸血癥和尿酸正常者的CIN發生風險分別為15.1％和2.9％，高尿酸血癥患者的CIN發生風險顯著較高。男性血清尿酸水平≥7有mg/dl或女性血清尿酸水 （6）血容量不足和低血細胞比容
低基線血細胞比容和紅細胞壓積圍術期下降是重要危險因素。男女增加CIN的風險的血細胞壓積最低基線分別是38.4％和34.4％。基礎血細胞比容每減少3％，在有或無基礎腎功能損害者CIN的可能性分別增加11％或23％的。目前水化治療可預防CIN發生，也從另一方面證實血容量不足是CIN發生的危險因素。
（7）高齡
高齡（＞75歲）者CIN發病率高可能存在多方面因素，包括GFR降低、腎小管濃縮功能減退，以及已存在多種血管疾病等。
（8）主動脈球囊反搏（intra－aortic ballon pump ，IA BP）
IABP誘發CIN原因可能是球囊可將大動脈的膽固醇微栓子帶入腎臟，而且行IABP的患者血流動力學多不穩定。
（9）其他危險因素
其他危險因素還包括冠脈搭橋 、冠脈再灌注延遲、外傷、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合症等。危險因素具有累加效應，危險因素數量的增多將導致CIN危險急劇升高。具有多重危險因素的患者發生CIN的危險高達50％。
4、CIN的預防和治療
鑑於CIN可能帶來的嚴重後果，中國CIN專家共識主張重點在於預防。既往研究結果顯示，圍手術期的水化治療是目前可以有效預防CIN發生的治療措施，水化可以增加腎血流量，降低腎血管收縮，減少造影劑在腎臟停留時間，改善腎小管中尿酸流量，減少管型形成，發揮神經激素有益效應，從而降低造影劑腎病的發生率。目前公認水化治療首選液體為等滲生理鹽水。而靜脈水化效果顯著優於口服補液。
活性氧自由基在CIN的發病機理中的可能作用，引起了人們對氧化抑制劑N－乙醯半胱氨酸（NAC）在CIN中的作用評估。NAC藥物機制有很多吸引人地方，理論上講可以有效的預防造影劑腎病，但是在一項薈萃分析中顯示NAC對於預防造影劑腎病有爭議，目前認為其為一箇中性作用藥物。但REMEDIAL研究顯示單用並無優勢的藥物碳酸氫鈉，聯用NAC後取得的效果令人吃驚--明顯優於生理鹽水聯合NAC。這提示我們應當重新考慮藥物聯合應用效果問題。
他汀預防CIN的發生率已見可喜苗頭。研究顯示，他汀類藥物具有對內皮細胞的保護作用、維持氧化亞氮產物，並能減少氧化應激，從而降低了CIN發生的風險。2005年一項評估他汀對CIN發生率影響的回顧性分析報道，29409例接受PCI治療患者中術前使用他汀治療組CIN的發生率近為4.37％，遠低於術前未他汀干預組（5.93％）。國內阜外心血管病醫院2008年評估AMI患者PCI術前他汀治療對CIN的影響時發現，術前他汀干預使得術後發生CIN風險顯著降低（7.1％vs 20.6％），並通過多因素迴歸分析指出他汀“預治療”是CIN的獨立預測因子。
既往對曲美他嗪的研究主要集中在抗心肌缺血、改善心功能方面，而曲美他嗪在對比劑腎病方面的臨床研究卻甚少。體內實驗證實，當缺血性腎損傷時，曲美他嗪具有抗氧化應激作用；當腎血流量減少時，曲美他嚷能增加腎髓質血流，改善缺血性腎損傷。現有研究證實，慢性腎功不全的患者，水化的同時口服曲美他嗪能顯著降低冠狀動脈內介入治療時對比劑腎病的發生率，此結論可能與曲美他嗪的抗氧化應激作用及增加腎髓質血流有關。
另外，鈣通道阻滯劑、心房利鈉肽、L－精氨酸、速尿等藥物都是選擇性治療措施，必要時也可進行透析治療。對於CIN的預防作用多為中性結果或陰性，而預防性血液透析在預防CIN中的價值仍須大規模臨床研究驗證。
結語
在目前廣泛使用低滲性對比劑臨床環境下，CIN的發病機制有待於進一步的深入研究。而等滲性對比劑降低CIN發病率方面結果的不確定性促使我們應當深入的研究滲透壓與粘滯性在CIN發病中的相互作用。
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