概述：在女性因患肺癌造成的病人死亡已經超過了乳腺癌和結直腸癌的總和。在美國，每年大約有70.，000女性死於肺癌，30,000死於乳腺癌。雖然，吸菸仍然是女性肺癌最常見的原因，但是由非吸菸因素導致的肺癌也也來越受到重視，並且這兩種肺癌的治療方式不同。遺傳和激素等因素可能是導致性別在肺癌發生和療效上的差異的原因。肺癌的易感性也可能受到基因多型性的影響，這些基因編碼菸草致癌物的代謝酶。另外，女性中吸菸相關肺癌與KRAS高突變率相關，治療效果也受到DNA修復酶表達水平的影響。總之，與男性相比女性肺癌生存時間更長，並且一些因素，如女性更長壽、非吸菸肺腺癌中女性更常見，均能夠起到影響生存的作用。對男性和女性肺癌表現的差異我們的理解還存在明顯的差距，將來需要更加嚴格的研究確切定義性別的差異。河南省腫瘤醫院內科王慧娟
要點：
1.在美國，每年大約有70,000女性死於肺癌, 30,000死於乳腺癌。
2.在世界範圍內，發展中國家新診斷的非吸菸肺癌超過50%為女性。
3.不管吸菸程度如何，女性肺癌組織中吸菸相關的DNA加合物水平更高。
4.老年女性的早期肺癌手術切除後與男性性比更有生存優勢。
5.在進展期的NSCLC影響肺癌相關死亡率的原因是否歸因於性別仍然未明。
20世紀，美國女性菸草需求的急劇增加導致了肺癌發病率和死亡率大幅度提高。從19世紀80年代中期以來，肺癌一直居於美國女性癌症死亡原因的首位。女性肺癌中大約有20%為不吸菸者，不吸菸肺癌中有60%為女性。另外，美國每年因吸二手菸而死於肺癌的人中，女性佔65%。儘管存在爭議，許多研究結果顯示，女性比男性對吸菸的致癌因素更敏感，激素水平也可能導致肺癌風險的增加。總之，肺癌治療後，女性生存時間長於男性，尤其是在早期疾病。
發病率
這一章節將簡要討論肺癌發病率和風險因素。主要內容來自於由Egleston等人發表的一篇論文和參考文獻。在美國，女性年齡調整後的肺癌發病率在1998年達到頂峰，100,000女性中每年有52.9例肺癌，近十年來，這一發病率一直很穩定，最近的資料為100,000女性中每年有51.6例。非西班牙裔白人女性發病率最高（59.0/100,000），隨後是黑人女性（54.7/100,000），美國印第安和阿拉斯加女性（39.8/100,000）和亞太女性（28.1/100,000）次之，西班牙裔白人女性最低（25.3/100,000）。從世界範圍來說，在發達國家的情況相似，即男性發病率下降，女性發病率增加或穩定。在欠發達地區，女性肺癌發病率相對較低，但是吸菸越來越普及。在最近的全球青年菸草調查中，來自100多個國家的747,603個年齡為13-15歲的學生中，男性吸菸率高於女性，但是值得注意的是，這一結果與該國成年男性和女性吸菸率接近。這提示將來吸菸相關疾病將增加，也包括肺癌，就性別來講，1960-1970年代出生的個體中，美國男女死亡風險比為1.1（95%CI：1.0-1.1）。
2009年，美國新診斷為肺癌的219,440例患者中85%-90%為吸菸者或曾經吸菸者，大約有22,000-33，000例為不吸菸者。從醫學記錄中很難獲得吸菸史具體資料，人口登記也不包括吸菸狀態，這使得描述這類人群中的風險比較困難。最近6項大型前瞻性研究結果顯示，女性比男性更易發生非吸菸相關肺癌（分別為每100,000人中14.4-20.8例，和每100,000人中4.8-13.7例。）相反，兩項美國癌症預防研究組的資料顯示，雖然不吸菸男性的年齡標準化肺癌死亡率高於不吸菸的女性，但是這些資料不能用於比較發病率。應該值得注意的是，在這些研究中，目前吸菸和曾經吸菸的男性和女性之間，很難觀察到肺癌風險的差異。從世界範圍講，發展中國家的女性肺癌患者中超過50%為不吸菸者。隨著全球吸菸方式的改變，標準化採集吸菸史將對未來的流行病學和臨床研究至關重要。
風險因素和行為
近60年來，人們認為吸菸是與肺癌最為相關的因素。除吸菸以外，還有一些因素與肺癌相關，包括：吸菸環境中的暴露，職業和住宅氡暴露，石棉暴露和空氣汙染。下面的章節將詳細描述這些危險因素。
吸菸
從1991年到2005年，美國新診斷的女性肺癌每年增加0.5%，而男性增加1.8%。在過去的40年，男性吸菸人數下降了一半；然而，女性吸菸人數僅下降25%。根據美國疾病控制及預防中心統計，至少有500,000女性青少年吸菸。女孩和女性吸菸的部分原因是有人認為吸菸能夠減肥，並針對有這方面需求的女性做廣告。
生殖因素
在肺癌中發現雌激素受體（ER）表達為探索激素暴露作為肺癌風險因素提供了科學依據。多數流行病學研究包括了目前吸菸，曾經吸菸，不吸菸；不同年齡及絕經狀態女性；但是通常沒有足夠的效力。在中國，上海女性健康研究會前瞻性研究了不吸菸的女性，結果發現絕經晚是肺癌的保護因素；生育史長和高產次與肺癌發生相關。新加坡中國健康研究會，研究了吸菸和不吸菸的女性，未發現初潮或絕經年齡與肺癌發生相關。目前，兩個最大的美國女性研究會，即護士健康研究會和女性健康組織，也就這些問題正在進行研究。
激素替代治療
自2002年女性健康研究組織的隨機對照臨床研究結果公佈以來，全世界範圍內的激素代替治療（HRT）應用快速下降。一項早期病例的對照研究提示，與不吸菸並且沒有進行HRT的人群相比，應用HRT的吸菸者肺腺癌發病風險增加了33倍。與之相反，在一項大約包括500例病人的病例對照研究中發現，單獨雌激素替代治療和聯合治療相比，肺癌發病風險下降，尤其是目前吸菸者。另外一項大型病例對照研究顯示，應用HRT和肺癌發病風險下降相關，但是曾吸菸者的效果最強。
人乳頭狀病毒（HPV）
不吸菸肺癌者大多數為肺腺癌，這就引起了人們對這類人群獨特的風險因素進行研究。最近的一項關於宮頸癌治療後二次腫瘤發生的薈萃分析顯示，肺癌的發病風險增加了2倍。雖然在過去肺HPV感染率在不同人群中不盡相同，但是最新的技術可以檢測HPV16和HPV18的致癌基因E6和E7的轉錄，從而支援了HPV在肺腺癌的發生中作用。確定傳播途徑，理解HPV相關的肺癌基因以及調節性別在潛在風險因素中的作用，仍然需要做很多工作。
病理學
一項由Planchard等人發表的男性和女性標誌物表達差異的綜述為這一話題提供了參考文獻。值得關注的是在任何吸菸程度，女性肺癌組織中吸菸相關的DNA加合物更高。菸草中的多芳環烴由細胞色素P450酶所氧化，將多環芳香碳氫化合物轉化為酚和環氧化物，最終影響DNA形成加合物。II級酶，如谷胱甘肽還原酶和尼克醯胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）-醌氧化還原酶，結合中間反應物，變成更多的親水化合物。在NSCLC患者中，女性吸菸者的癌旁組織中CYP1A1表達水平顯著高於男性吸菸者（p=0.01）。在I期和II期肺癌基因的種系突變可能改變他們編碼酶的活性。Dressler等人的研究發現，與相同位點的野生型基因相比，CYP1A1外顯子7和GSTM1啞點多型性聯合作用僅僅增加了女性肺癌的發病風險（風險比=6.54；95%CI：1.07-40.00）。
除性別相關多型性的差異之外，性別對後天的改變也存在差異。來自俄羅斯的一項包括209例患者和164例正常人的病例對照研究發現，與男性相比，女性肺癌的RASSF1A甲基化水平較低（p＜0.01）。RASSF1A是腫瘤抑制基因，將其沉默會導致超甲基化。關於ER-α促進超甲基化的研究顯示，男性肺癌組織中超甲基化更多見。隨著更多的研究關注後天調節因素，確定性別是否為DNA甲基化的調控因子越來越重要。
ERs存在於正常和肺癌組織中，並與雌激素結合。一些研究表明，肺腺癌中，ER-β的表達與EGFR突變相關，而其他一些研究中也有人發現，NSCLC中ER-Α與EGFR突變相關。有可能早期的關於ER表達作為預後的因素在不同性別有差異的報道，是因為無法確定EGFR突變。未來的研究應該關注ER和其他激素受體表達的性別差異與EGFR突變的關係。
與男性相比，發生在女性吸菸者的肺癌攜帶與吸菸相關的P53突變更多，主要是G：C到T：A的置換。一些報道提示EGFR活性突變與某些亞型相關，如女性，腺癌，亞裔和不吸菸。眾多研究表明，女性的EGFR突變率高於男性。然而，Toyooka等人將肺癌病人根據吸菸狀態分層，研究性別對EGFR突變的影響。在1467例患者中比較吸菸者和不吸菸者之間EGFR突變狀態，並且依據性別和吸菸狀態進行分層，研究發現在不吸菸者EGFR突變無性別差異。在根據風險和組織學調整後，女性NSCLC術後KRAS活性突變率與男性相比更高（26%vs17%），這提示雌激素暴露不僅在初始而且在有選擇的KRAS突變克隆中均有作用。
治療和生存差異
大型觀察和人群研究證明，女性肺癌總體生存期具有優勢。Fu等人進行的最大型的研究，共納入228,572例患者（從1975-1999年）。在這一研究中，81,843例（36%）為女性，在所有分期中，2年生存率和5年生存率女性均優於男性（p＜0.0001）。然而，最近來自Mayo醫院的觀察研究顯示，從1997-2002診斷的NSCLC，在肺癌相關的死亡率方面沒有性別差異。隨後的研究亮點為肺癌治療的性別差異。更進一步的詳細報道由Shafer和Albain公佈。
早期可切除的NSCLC：肺癌手術以後的結果和性別資料主要來自回顧性研究，在手術型別，新輔助/輔助化療和放療方面均存在不均一性。女性肺癌術後的生存資料，有的研究結果提示生存期更長，而有的則沒有。特殊的是，年齡大的女性（大與60歲）術後生存時間優於對照組的男性。然而，這些資料可能因為女性更加長壽而存在偏倚。Minami等人研究結果提示，與男性相比，女性肺癌診斷時年齡更年輕，吸菸更少，腺癌發生率較高，腫塊較小，並且較靠周邊。Alexiou等人的前瞻性研究，納入接受手術治療的NSCLC患者833例（1990-2000）。與女性對照相比，男性患者更容易患心臟缺血性疾病（p=0.03），術前肺活量更差，更需要行肺葉切除術（p=0.0001）。男性主要的病理型別為鱗癌而女性主要為腺癌（p＜0.0001）。對於非鱗癌女性患者來說，生存時間更長（p=0.002），而I期的女性肺癌患者來說生存時間也更長（p=0.01）。總之，年齡較大的女性肺癌患者早期接受手術治療的生存優勢優於男性。這可能受以下幾個因素影響，吸菸狀態，本來的壽命，臨床和病理特徵和肺切除範圍。
NSCLC輔助治療：最近發表的包括7,000例患者的薈萃分析證明，術後NSCLC應用輔助化療能夠獲益，延長總體生存率達到2.5%-4.1%。在這些輔助化療的臨床研究中，無論是IALT和ANITA研究均顯示不同性別在生存方面的差異。而在JBR1.0研究中，IB期或II期的女性NSCLC有生存優勢，不管是否行輔助治療，男性，老齡和全肺切除與生存差相關（p=0.03）。
IIIA/IIIB期NSCLC：一項由放射治療腫瘤學會在區域性進展期NSCLC的2，000例患者中進行的薈萃分析，雖然採用的是多變數分析，但是女性是預測總生存改善的因素。Cefolio等人，對1,085例為I,II或III期NSCLC評估。總體年齡分期調整5年生存率有利於女性（60%vs50%；p＜0.001）。女性患者更加年輕，更容易患腺癌和早期疾病。在西南腫瘤組新輔助順鉑和依託泊苷化療，聯合或不聯合放療序貫手術的研究中發現，女性與男性相比，中位生存時間更長（21個月vs12個月；p=0.08）。在毒副作用方面，一項148例患者的研究報告提示，PS評分狀態和女效能夠預測放射性肺炎。而另外一項包括83例III期NSCLC患者的研究發現在放射性肺炎方面沒有性別差異。
IV期NSCLC：在大型隨機臨床試驗中，性別對進展期NSCLC患者預後的影響還沒有定論，當評價性別對預後的作用時，需要考慮幾個因素。在早期NSCLC中，女性大多是非吸菸相關性肺癌。另外，與男性相比，女性更常納入臨床研究。表1彙總了近些年來，進展期NSCLC化療的大性臨床研究中女性和不同性別的生存期。當女性作為多變數分析的一部分時，除ECOG1594外的其他大型臨床研究均未提示患者的中位生存時間存在顯著差異。
進展期NSCLC的EGFR抑制劑治療：Lynch等和其他人第一次發現特異性的EGFR突變與EGFR-TKI治療的腫瘤客觀緩解率相關。超過50%的非吸菸肺癌存在EGFR活性突變。識別更容易存在EGFR突變的患者亞組，能夠增加EGFR抑制劑療效。在2個最近的臨床研究中，初始應用EGFR-TKI治療的患者中，女性佔70%。Rosell等人記錄的男性中位生存時間為18個月，而女性為29個月（p=0.05）。在IPASS研究中，在PFS方面吉非替尼不劣於化療。EGFR突變在女性（59.7%），不吸菸者（66.6%），及腺癌（80.9%, p＜0.001）中更常見。然而，女性不是PFS獲益的獨立預後因素。
小細胞肺癌：個體患者資料來自6項II/III期化療研究，涉及1,707例SCLC患者。44%為女性。在單變數和多變數分析中（p=0.04），女性患者生存時間更長。作者提示，女性生存時間略優於男性，但是治療的毒副作用更大。
結論
雖然美國的女性肺癌發病率已達平臺期，但是在發展中國家女性肺癌的發病率仍在上升。文化的改變導致大量女性吸菸者的出現。吸菸和肺癌發生的時間滯後性將預測這些國家肺癌發病率和死亡率會增加。
女性肺癌真的不同嗎？答案是複雜和多面的。上述的資料違背了這一假設，即不同的疾病有不同的結果。吸菸女性可能因為她們的細胞色素P450基因差異導致患肺癌風險增加。另外，她們的DNA修復能力可能更低。激素因素，尤其是ER的過表達，可能與上述的EGFR狀態一致。事實上，女性吸菸相關性NSCLC可能存在和男性同樣程度的分子異質性。
依據結果，在大型觀察研究中的多變數分析，女性肺癌的生存優勢可能來自於早期肺癌手術切除。存在的爭議：是否因為在女性肺癌，非吸菸者佔多數和可能有更少的併發症，如心血管和呼吸系統疾病。性別的影響在晚期肺癌的臨床研究中結果也不一致。有資料提示，在臨床研究中女性和男性入組不成比例，女性的PS狀態更好，可能減少疾病負荷。在一些研究中女性生存提高的結果，可能是由於女性固有的長壽優勢造成的偏倚。
非吸菸風險因素研究嚴重傾向女性，男性很少有烹飪油煙或被動吸菸的研究資料。因為不吸菸腫瘤患者和吸菸的腫瘤患者相比，在基因方面的複雜性減少，這些患者可能更多的依賴一個或幾個關鍵訊號通路維持腫瘤生存，典型的例子即EGFR突變/成癮。雖然，在突變型別方面，性別和吸菸存在複雜的內在聯絡，這種突變，在男性和女性中更容易受吸菸狀態影響，而非性別。
肺癌是女性癌症死亡的主要原因。將來的假設主要在發病機理和表現上的差異或相似之處，這將使我們對女性肺癌的治療更加個體化。
譯者：河南省肺癌診療中心 李鵬 王慧娟
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。