（專家談合理用藥）：卿“便宜無好貨，好貨不便宜”這樣一個普通的市場消費規律並不適合於臨床治病用藥，尤其是在風溼免疫科。近幾年新上市的幾種昂貴抗風溼藥物，實際療效並未超越經典的傳統老藥。目前治療風溼免疫病最有效的免疫抑制劑，仍然是非常便宜的潑尼鬆、甲氨蝶呤、環磷醯胺等。我們需要接受和充分認識新藥和昂貴藥物的特點和其優勢，但也應該清楚，最新不代表最佳，最貴的藥不代表最高階的治療，內科治療最重要的是用藥恰到好處。
一、口服激素的合理選擇目前國內市場上的口服激素有三種：潑尼鬆、甲潑尼龍與地塞米松。地塞米松屬於長效激素，雖然抗炎作用強，但對“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的抑制作用也強，長期用藥副作用較大，所以風溼科反對口服地塞米松作為長療程的抗風溼治療。但可以靜脈給藥，用於短期的強化抗炎治療或臨時性用藥。長療程的抗風溼治療主要選用中效激素潑尼鬆或甲潑尼龍。
從價格比較，潑尼鬆0.04元/片，甲潑尼龍1.2元/片。許多醫生認為，甲潑尼龍的副作用比潑尼鬆小，因此首選較貴的甲潑尼龍。其實這個概念並不準確，在西方國家的風溼科醫生，處方口服激素者，90％以上是選用潑尼鬆，很少用甲潑尼龍。
在胃腸道副作用方面，潑尼鬆優於甲潑尼龍。潑尼鬆是一個前藥，在胃腸內沒有生物學活性，需要在肝臟活化為潑尼鬆龍才能發揮藥理作用，對胃腸道沒有直接刺激作用。甲潑尼龍是一個有活性的藥物，對胃腸道有直接刺激作用。因此，潑尼鬆的胃腸道副作用低於甲潑尼龍。
在肝臟方面的問題。潑尼鬆是一個前藥，需要在肝臟活化為潑尼鬆龍才能發揮藥理作用，因此有人擔心潑尼鬆對肝臟的副作用，而將較貴的甲潑尼龍列為首選，這也是不恰當的。潑尼鬆在肝臟活化為潑尼鬆龍的過程並不損害肝臟。即使對合並有肝炎病毒攜帶者或輕度肝酶增高的患者，使用甲潑尼龍也不會優於使用潑尼鬆，因為輕度肝酶增高者並不影響潑尼鬆的活化，潑尼鬆也不會損害肝臟。臨床上只有重症肝炎和肝硬化失代償期的患者，才可能影響潑尼鬆的活化，影響其生物效應。這類病人才需要使用甲潑尼龍或潑尼鬆龍，以確保其療效。
另外筆者的經驗提示，與潑尼鬆相比，等效劑量的甲潑尼龍更容易出項滿月臉等庫興綜合徵的副作用。
二．甲氨蝶呤安全、高效和價格低廉口服甲氨蝶呤價格低廉，每月不到5元人民幣，注射甲氨蝶呤每月藥費也只需二十幾元。根據歷年美國風溼科醫生處方量最大的前十個藥物的統計資料，多年來甲氨蝶呤一直排名第一。在美國許多醫生戲稱風溼科醫生為“甲氨蝶呤醫生”。
在安全性方面，已經有許多大樣本量和多中心的長期隨訪研究，顯示大多數病人可以長期使用甲氨蝶呤，連續用藥十幾年，甚至幾十年。在長期用藥的安全性方面，至今沒有一個抗風溼西藥比其優越。而在療效方面，甲氨蝶呤是目前治療類風溼關節炎最有效的藥物，各種聯合治療方案均應該將甲氨蝶呤作為基礎用藥。就單一用藥而言。每月只需幾元錢的甲氨蝶呤，與每月需要一萬多元的生物製劑相比，療效相當。因此，使用生物製劑的患者必須同時使用甲氨蝶呤才能獲得較好的療效。
在類風溼關節炎的藥物治療中，甲氨蝶呤是一個長程治療的藥物。近年歐美各國風溼科醫生將甲氨蝶呤定位為治療類風溼關節炎的錨定藥（anchor drug）。錨定藥的含義是，一旦確診並且需要用藥，就應該考慮甲氨蝶呤，除非是有禁忌徵。控制病情後，逐漸減藥時，先減撤其他藥，最後才減撤甲氨蝶呤，除非是發生了甲氨蝶呤相關的副作用。
根據筆者治療類風溼關節炎的經驗，控制病情的方案是：輕中程度者選用“皮下注射甲氨蝶呤+小劑量激素”，每月數十元藥費；中等程度的患者推薦使用經典的聯合治療方案“皮下注射甲氨蝶呤+羥氯喹+小劑量激素”，每月四百多元藥費；重症和快速進展型患者，主張“皮下注射甲氨蝶呤+小劑量環孢素（50mg，bid）+小劑量激素”，每月六百多元藥費；上述治療效果欠佳的頑固進展型患者，才考慮使用“皮下注射甲氨蝶呤+生物製劑+小劑量激素。對於使用生物製劑的患者，控制疾病活動後，減藥撤藥的方法是：對於使用依那西普患者，通過逐漸延長用藥間隔期，降低依那西普劑量密度，以降低費用和降低副作用；英夫利西單抗使用者，在控制病情後先撤離生物製劑，改用小劑量環孢素接力過度一段時間，以防止生物製劑停藥後的病情反跳。
價格低廉的甲氨蝶呤不但被用於類風溼關節炎的治療，在各種自身免疫相關的風溼病的治療中，也是一個有效的藥物。近十幾年來，筆者一直在用甲氨蝶呤治療輕中度的紅斑狼瘡、皮肌炎、血管炎等各種風溼免疫科疾病。筆者認為，對於需要長期使用激素治療的免疫病，甲氨蝶呤至少可以起到激素助減劑的作用；重症紅斑狼瘡和血管炎，環磷醯胺誘導治療後，甲氨蝶呤可以作為接替環磷醯胺的後續治療，這一點西方國家風溼科醫生的觀點是選用硫唑嘌呤，而筆者認為甲氨蝶呤優於硫唑嘌呤；對於紅斑狼瘡和血管炎沒有嚴重到必須使用環磷醯胺的程度者，如狼瘡腎炎WHO-II型的患者，筆者建議使用甲氨蝶呤和激素，而不是單一使用激素。
近幾年，西方國家也已經開始認識到了甲氨蝶呤治療類風溼關節炎以外的風溼免疫病，包括皮肌炎、紅斑狼瘡、血管炎等，這類報道逐漸增多。筆者預計5至10年內，國際同行將會認識到甲氨蝶呤治療類風溼關節炎以外的風溼免疫病的重要地位。
三．環磷醯胺的抗風溼地位尚未動搖環磷醯胺是目前重症風溼免疫病，尤其是狼瘡腎炎、ANCA相關性血管炎等誘導治療最有效的藥物。也是價格非常低廉的抗風溼藥，每支200mg的針劑只要6元錢，根據病情不同，每月用量通常在5~15支，最多也不超過100元。多年來先後有多個新型的免疫抑制劑環孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司等的廠商，試圖用其產品取代環磷醯胺。但最終均在嚴格的隨機多中心臨床試驗中宣告失敗。至今為止，環磷醯胺這樣一個價格低廉的藥物，在治療重症風溼免疫病的地位，仍然神聖不可取代。
環磷醯胺的療效在業界已經是公認的事實，臨床用藥的問題主要在於其毒副作用。掌握好環磷醯胺的用藥技巧，可以最大限度地提高療效和降低副作用。
首先是骨髓抑制與感染問題。這個問題主要是與單次劑量或劑量密度有關，而與遠期的累積劑量無關。對於有使用環磷醯胺指徵的重症風溼免疫病，如果病程不長，體質尚好，沒有感染跡象者，應該果斷使用環磷醯胺進行誘導緩解的治療。這個時候很少發生環磷醯胺導致的致命性感染，即使意外發生骨髓抑制，多在暫停環磷醯胺後2周左右恢復血象。臨床上常見一些重症風溼免疫病，由於初始治療時過分保守，過分依靠大劑量激素，不用免疫抑制劑，或者免疫抑制劑太弱，導致病情拖延而至嚴重低蛋白血癥，體質營養狀況差。這種情況發生嚴重感染的概率更高。
其次是性腺毒性。環磷醯胺的性腺毒性與累積劑量相關，而與劑量密度關係不大。避免性腺毒性關鍵在於控制累積劑量。環磷醯胺可使男性精子數量減少和功能降低，嚴重者出現不育症，但較少出現陽萎現象。女性卵巢功能衰竭，表現閉經和提早進入更年期。卵巢對環磷醯胺的耐受性與累積劑量、年齡等因素有關。二年多以前，筆者曾提出一個“年齡與環磷醯胺的卵巢危險劑量關係”的假說，期望使卵巢衰竭的發生率降低。假說認為：“以30歲為界限，CTX累積劑量8克為卵巢的危險劑量。年齡每降低1歲，CTX可以增加1克；年齡每增高2歲，CTX需要減少1克。”如果按照這個假說，卵巢在18歲可以耐受20克、在25歲可以耐受13克、在36歲可以耐受5克、在40歲可以耐受3克的CTX，到了46歲以後，卵巢已經不能耐受CTX。然而到了更年期以後，如果病情需要使用CTX，就不需要顧忌卵巢毒性的問題了。
環磷醯胺的膀胱毒性在中國風溼科不是一個問題。國外的文獻顯示，環磷醯胺治療風溼免疫病誘發出血性膀胱炎的概率高達2％~40％。但環磷醯胺的這個副作用在中國非常罕見，可能與人種差異有關，臨床上只需留意觀察，而不應該成為用藥的障礙。
遠期的致癌只是一個潛在的副作用。環磷醯胺的遠期致癌作用，主要是指遠期出現血液系統腫瘤，尤其淋巴瘤發生率增高。有學者估計，環磷醯胺累積劑量在10克以下，沒有遠期致癌作用；累積劑量在30克以上，致癌的危險性會隨劑量增加而增加；若累積劑量超過100克，致癌的危險性明顯增高，有資料顯示其發生淋巴瘤相關危險度（RR值）為10。假設淋巴瘤的患病率為1‰，增加10陪也只有1％，而如果一例風溼免疫病患者，環磷醯胺累積劑量不得不達到100克，其病情肯定是危重和頑固，如果不用其死亡概率會與遠遠超過1％。做研究需要統計學意義，而用藥決策更需要臨床意義。筆者強調，臨床抗風溼治療應該儘量減少環磷醯胺的累積劑量，但不可因為擔心遠期致癌作用而放棄必要的治療。
四．嗎替麥考酚酯的抗風溼作用對於紅斑狼瘡、血管炎等重症風溼免疫病，嗎替麥考酚酯的療效不及環磷醯胺，對感染的威脅也不亞於環磷醯胺，而價格有比較昂貴，因此筆者反對將嗎替麥考酚酯作為治療這些疾病的首選藥物。嗎替麥考酚酯取代環磷醯胺治療重症風溼免疫病的優勢在於其沒有卵巢毒性。臨床上至少有2組重型狼瘡腎炎的患者需要考慮使用嗎替麥考酚酯。
一是復發的狼瘡腎炎。紅斑狼瘡是容易復發的疾病，如果過去誘導治療已經使用了較大的累積劑量的環磷醯胺，如果再次使用環磷醯胺誘導治療，多會導致卵巢衰竭。這時如果改用嗎替麥考酚酯，將可以避免卵巢衰竭的發生。
二是重症且較頑固的紅斑狼瘡。在環磷醯胺誘導治療狼瘡腎炎中，有部分重症且較頑固的病例，在其累積量已接近卵巢的危險劑量時，疾病尚未達到緩解，仍有較大量的蛋白尿和低補體血癥。如果此時繼續使用環磷醯胺，將很可能導致卵巢衰竭；如果停止免疫抑制劑治療，則會導致疾病復燃；如果改用嗎替麥考酚酯，繼續誘導治療，將有較大的概率儲存卵巢功能，並使疾病繼續達到緩解。
五．非甾體抗炎藥的選擇非甾體抗炎藥層出不窮，種類繁多，作用大同小異。合理的用藥決策需要兼顧安全性、療效和藥物經濟學，而不是趕時髦地選用最新的選擇性COX-2抑制劑，因為選擇性COX-2抑制劑的價格遠遠高於傳統的非甾體抗炎藥，而療效方面並無優勢。
有消化性潰瘍或消化道出血病史，又不得不使用非甾體抗炎藥的患者，建議選用選擇性COX-2抑制劑，依託考西或塞來昔布。前者抗炎鎮痛作用強，但略價格貴過後者。
綜合療效和安全性，筆者認為美洛昔康是一個較佳的藥物。從美國風溼科醫生處方統計數字顯示，2007年以前的非甾體抗炎藥塞來昔布名列第一，而2008年以後則美洛昔康名列第一。目前國產的美洛昔康每片1元多，是信價比較高的非甾體抗炎藥。筆者近年在抗炎鎮痛方面處方較多的組合是“早上1片潑尼鬆，晚上1片美洛昔康”，每日不到2元錢。
對於老年需要顧及心血管安全性的患者，萘普生是一個較佳選擇。國外的資料顯示，非甾體抗炎藥中，心血管安全性最佳的是萘普生，而且價格非常便宜，每片只需2角多。不過筆者的經驗提示，其胃腸道反應略多於塞來昔布和依託考西。
綜上所述，臨床上抗炎鎮痛，需要根據藥物的特點，結合具體的病人，個體化用藥，以達到安全有效和經濟的用藥理念。
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