背景：
感染是人工關節置換術後的一種災難性併發症。在美國，感染是導致全膝關節置換術(TKA)後翻修的最常見原因，是全髖關節置換術(THA)後翻修的第3大原因，總體發生率介於1％至3％之間。關節置換術後一旦因為血液迴圈或經區域性傷口引入少量的細菌，它們就會很容易地在人工關節表面定植並生長，並在關節腔內擴散開來。通常根據病情發展的快慢以及發病機制，術後感染通常被劃分為急性、亞急性(血源性)、和慢性三類，而治療方案通常也是根據該分類予以制定。目前，用於處理術後感染所產生費用的增幅已明顯超過了預防感染所需費用的增幅。
本機構組建了基於過去幾十年病例的資料庫並且對未來人工關節置換術的發展做出了預測，對我們資料庫的分析：3308例患者在初次置換術後進行了翻修手術，而在翻修病例中總共有821例是因為術後感染而進行翻修的。對這些病例的研究能夠更好地指導我們在關節置換術後的處理，尤其是如何預防、診斷以及處理術後感染。我們在這篇綜述當中將提及目前最好的診斷和治療方法。就這篇綜述的深度而言，它僅僅觸及到了人工關節置換術後感染被再三提及的部分，即對術後感染的處理。但它將提供給讀者對該病一個完整的認識，進一步為患者帶來福音。
目前的診斷方法：
由於對人工關節置換術後感染尚無高特異性的診斷方法，臨床上還沒有在“金標準”上達成一致。目前對該病的診斷主要依靠臨床懷疑、血清學檢查、細菌培養、組織學檢查以及一些基本的分子學檢查技術等方面的結合來進行診斷。但在很大程度上講，目前的診斷方案無法提供必要而準確的資訊來證明感染的關節是否存在化膿菌以及化膿菌的致病性如何。
當前用於診斷感染的方案綜合了血清學檢驗(ESR、CRP)、組織學檢查、病變關節外觀、標本培養、術前關節抽吸液檢查(包括細菌培養)結果、白細胞計數及分類等。現在對這些方法的引用有很多，同時AAOS在相關指南里對上述每一種檢驗方法均提供了相應的指導。 對這些方法的應用不斷更新著人工關節置換後感染的定義，同時對其診斷的新方法我們也將在這裡討論。
目前推薦使用的診斷方法以及AAOS方案
當懷疑存在感染時，通常首先檢查ESR及CRP水平，它們都是反映感染的敏感指標。但由於任何一種炎症性病變存在時它們都會有明顯升高，因此它們在診斷人工關節置換術後感染時特異性很低。通常認為ESR高於30mm/hr、CRP高於10mg/dl時即應考慮存在感染。但在我們研究機構內，通過接收者操作特徵曲線(ROC)分析發現ESR和CRP更合理的標準應該分別為31mm/hr和2mg/dl。當ESR和CRP水平均高於上述標準值時，診斷假體周圍感染的敏感性和特異性分別為96％和59％。
如果ESR或CRP高於標準值，而又沒有術後感染的臨床徵象時，則需要進行進一步的檢測。比較有效的方法是進行關節穿刺抽取關節液作為標本進行分析。當血清學指標異常時，我們通常將關節液的檢查結果作為決定性的參考指標。因此AAOS指南推薦將關節液檢查作為進一步檢查的方法，而且這種方法相當便宜。對穿刺抽取的關節液進行培養可能得到病原菌並進一步做出針對性的抗生素治療。但該方法的問題是可能會出錯誤的結果，我們將在下面繼續討論這個問題。過去幾十年，一項不間斷的研究表明白細胞數量提示術後感染的存在。該研究認為膝關節穿刺液白細胞計數大於1700個/μl，或者多形核粒細胞(PMN)比例大於65％即提示感染。而對於髖關節而言，則上述標準分別為大於4200個/μl和大於80％。但術後早期即使關節抽吸液檢測異常也很難判定是否存在感染，因為術後早期正常情況下也會有炎症標誌物水平的升高。Bedair等人則提出術後早期診斷假體周圍感染的關節穿刺液檢測標準為WBC計數大於10700個/μl及PMN比例大於89％。
如果多次穿刺抽取關節液進行檢查還不能確定是否存在感染，如果醫師不考慮進行手術干預則應該考慮進行影像學檢查。我們採用對THA術後髖關節疼痛的患者以18F標記的檢測，以鑑別是細菌性還是無菌性病變。結果發現FDG―PET對術後感染診斷的敏感性和特異性分別為85％和93％。Lovetal在髖關節和膝關節人工關節置換術後感染髮現FDG-PT類似的作用。其他的影像學檢查方法包括在AAOS指南中推薦的白細胞標記法以及鎵顯影則沒有強大的臨床證據支撐。現在還沒有證據表明MRI和CT對於術後感染有診斷性價值。
如果上述檢測仍然不能明確是否存在感染，則唯一可以採用的方法是通過手術採集人工關節周圍組織進行冰凍切片檢查以及細菌培養。如果術中發現與關節相通的竇道則表明肯定存在感染，並需要立即進行手術干預。雖然發現膿液的假陽性率很低，但另一方面，即使術中發現存在膿液也不能完全確定存在感染，這是由於已經發現部分金屬關節置換術後出現的膿液可能因為患者對金屬離子的高敏反應而出現類似於膿液的病理改變。在尚未發表的研究中，我們認為術中發現膿液對於診斷感染的敏感性低於50％。他們認為不能僅僅憑藉關節腔中發現膿液而診斷術後感染。
儘管許多關節外科醫師支援對於高度懷疑感染的病例進行組織學檢查，AAOS指南也支援相應的做法。但我們不建議進行術中冰凍切片檢查。因為目前已有諸如關節穿刺液檢測等更加便宜可靠的檢查方法;術中冰凍切片太過複雜而且受主觀影響太大。一種尚未被證實的假說認為：關節穿刺液檢測中的PMN百分含量與冰凍切片中的嗜中性粒細胞含量高度正相關，如果這個假說成立，術中冰凍切片檢查將在關節置換術後感染診斷中沒有什麼診斷意義。如果關節穿刺液檢測不能得出肯定的結論的話，那麼冰凍切片也很難肯定或否定感染的存在;此外，我們及其他研究者也發現革蘭氏染色對於診斷術後感染並不是一個很有效的工具。
傳統上講，取人工關節周圍組織以固體培養基進行培養分離是診斷假體周圍感染的“金標準”，但有報道大約2％-18％的感染病例經此方法並不能檢測出致病菌的存在。而無法確定導致感染的病原菌將使得診斷和治療變得複雜。我們發現培養陰性的感染病例通常預示著採用清創灌洗等方法進行處理容易治療失敗。基於這個事實，我們著手開始研究其機制來提高組織樣本培養的敏感性。假陰性的出現可能原因有：培養基選擇不當、生物膜形成、取標本前已進行抗菌藥物治療、或培養時間不夠長等。AAOS指南推薦如果高度懷疑感染則應在採集標本之後再進行抗菌治療。但我們卻發現預防性應用抗生素並不會影響培養的準確性。Schäfer等的研究結果顯示延長培養時間會提高培養陽性率(培養1周的陽性率為63％，而延長至2周則陽性率增高到77％)。儘管延長培養時間又可能因為汙染細菌的生長而導致假陽性結果，但Schäfer等認為超過一半的汙染菌是在培養的第1周內培養出來的。值得注意的是他們的分析顯示那些少見的致病菌通常是在培養的第2周才開始明顯生長的。汙染帶來的組織培養的假陽性率介於5％-37％之間，這將導致不必要的手術或者將手術複雜化。
人工關節置換術後感染的定義
在醫學界有許多方法來鑑別人工關節置換術後感染和其他疾病，但這些方法各自有其缺陷。當懷疑患者感染時，雖然AAOS提供了使用上述檢查方法的指南，但是一個確切的感染的定義無論是對研究間相互的比較還是對臨床的診斷來說都是必不可少的。因此，許多研究者基於上述的診斷方法提出了自己對人工關節置換術後感染的定義。到目前為止，這些定義當中並沒有包括穿刺抽取液中的細胞數量及分類情況。因此，我們提出的人工關節置換術後感染的新定義中包括了穿刺抽取液分析並且給出組織樣本培養陽性的定義。由於沒有人工關節置換術後感染診斷的金標準存在，我們推薦的新定義是在現存的定義當中相互比較得出來的。需要補充的是，我們的新定義也在比較當中。這項研究發現在24％的病例當中，當根據一種定義確定感染時，根據另一種定義則會診斷為無細菌感染。這表明了人工關節置換術後感染的診斷常常依賴對其定義的理解，我們推薦的定義與已知的定義相比較，我們的定義的診斷準確率為53％-100％。
就像之前討論的，我們對術後感染的定義並不包括組織學分析。更重要的是，關節中膿液的存在不僅對診斷的價值不大，甚至可能導致誤診。骨肌系統感染學會(Musculoskeletal Infection Society)最近釋出了其最新的術後感染的定義(圖1)，該學會希望該定義能被作為感染的“金標準”。基於現在的檢查方法，人工關節置換術後感染的定義在不斷的規範與準確之中，其他的檢查方法也將不斷的向前發展完善。我們所採用的方法將在下面闡述，如果它們的有效性得到證實，它們將成為診斷人工關節置換術後感染的指標之一，並且進一步指導臨床。
白細胞酯酶
關節液中白細胞數目的含量及中性粒細胞的分型對全膝關節人工置換手術後感染有著高度的靈敏性和特異性。因此，我們能夠認為白細胞酯酶也有同樣的作用。我們組織的一項前瞻性研究表明白細胞酯酶是一項診斷術後感染的高特異性指標。目前，檢測該酶的比色法廣泛用於泌尿系感染。圖示中的結果根據在指示條上顏色的變化分成四個相互獨立的分層(反映樣本中白細胞酯酶的含量)。在這個研究當中，術後感染以穿刺抽取的關節液分析作為標準。含量最高的白細胞酯酶組(++)有81％的靈敏性和100％的特異性。當兩組含量最高的白細胞酯酶(+和++)都提示陽性時，結果有94％的靈敏性和87％的特異性。白細胞酯酶與ESR、CRP、滑膜液白細胞計數以及滑膜液PMN比例之間有很好的相關性。
雖然對白細胞酯酶的研究剛剛起步，但是白細胞酯酶比色法的運用將提供給外科醫生一個準確診斷關節感染的方法。而且該方法還有費用低廉，快速得到結果的優點。能夠快速得到檢查結果對外科醫生來說是無價的，到目前為止，其他的快速檢查方法對術後感染的診斷意義有限。
其它細胞學標誌物
白細胞酯酶已經得到證實能夠作為一種診斷人工關節置換術後感染的有效的方法，那麼我們將補充一些其他的分子標誌物來進一步提高術後感染的診斷準確性。因此，我們也研究在炎症反應當中的各種因子。關節滑液當中的異常增加的因子有望成為像診斷懷孕以及尿路感染一樣快速診斷術後感染的方法。
我們的一項研究中，有74例關節翻修病人，已知的46種炎症因子用於評估對感染的診斷價值。其中有31例是感染引起的，43例則無菌。蛋白質組分析被用來測量每個樣本中炎症因子的含量，並且我們使用ROC曲線分析來建立每個蛋白質標記物的最佳臨界值。這個分析揭示出了5種能夠準確診斷術後感染的炎症因子： IL-6、IL-8、CRP、α-2巨球蛋白以及血管內皮生長因子。當最佳臨界值為4270pg/ml時，IL-6為最準確的因子，其靈敏性為87％，特異性為100％。Deirmengian的研究成果也得出了相同的結論。在兩項研究中，IL-6都是最準確提示術後感染的指標。
這項研究還需要擴大樣本量以及需要更多相關機構的參與。我們理想的指標能夠快速而準確的診斷出術後感染，補充已有的診斷標準。白細胞酯酶檢測有著巨大的潛力，明確診斷，降低費用並且指導治療。
滑膜CRP濃度
儘管CRP是疑似術後感染病例的一個重要檢測指標，但如上所述，血漿CRP對於術後感染的特異性很低。作為一種反應炎症的指標，人們推測它在人工關節周圍組織中的濃度會有明顯升高，並就此進行了一系列的研究。
在66例超過一年進行膝關節翻修的手術中，同樣，翻修的原因分為感染和無菌性兩種情況。ROC曲線分析結果表明關節液中CRP濃度達到3.7mg/l時即有診斷意義，而在同一組病例中血漿CRP濃度為16.5mg/l才有診斷意義。關節液CRP濃度診斷術後感染的敏感性是84％，特異性為97％，而準確性為96％，而血漿CRP靈敏性為76％，特異性為93％，而準確性為91％。
這些研究雖然仍然處於起步階段，但是提供了一個早期診斷術後感染的方法並且降低了診斷中出現的假陽性率。基於這些研究成果，我們希望滑膜液CRP濃度能夠成為診斷術後感染的指標之一。滑膜液CRP的優勢在於其結果易於讀取，並且這項指標幾乎能在所有醫院的臨床實驗室中檢測，並且不需要增添新的儀器和相關人員。需要補充的是，這項指標的結果並不受操作者的主觀因素影響，因此適合在臨床中廣泛應用。
目前治療人工關節置換術後感染的方法
準確而及時的診斷人工關節置換術後感染是必須的。這是因為其治療是一件非常緊迫的事情。治療因術後感染清除的範圍大小差異很大。一旦確診術後感染，需要首先明確以下幾方面的問題：症狀的持續時間、患者的免疫狀態以及總體健康狀況、病變關節以及其它關節的人工關節感染病史、任何關節傷口的狀態、對關節功能的預期、以及病原菌的特性等。這些都將有助於手術治療方案的選擇。
如果患者身體狀況很差，預計手術治療會帶來嚴重不良後果，致病菌毒力較低且對抗生素敏感，則單純進行抗菌藥物治療是較好的選擇。儘管並無確切證據支援不予手術干預而單純進行抗菌治療，但對於不能耐受手術者而言還是一個合理的選擇。如果患者拒絕或者無法忍受隨後進行的手術，長期的抗生素治療並且隨後的外科清創也是一種選擇。這種方法在控制感染方面已經取得了一定的成功。
二期手術處理 在北美地區，二期手術處理是治療人工關節置換術後感染的金標準，即一期取除已經感染的人工關節，安放抗生素骨水泥間隔物，待感染得到有效控制後再二期植入新的人工關節。
對於術後發生的急性感染病例，如果人工關節位置及固定良好，致病菌對抗生素敏感，關節周圍軟組織覆蓋良好，則採用清創灌洗保留人工關節的方式對減輕病殘，促進肢體功能恢復有很大的好處。我們已經對這種治療方法的結果進行了研究，我們未發現在術後感染後採用清創灌洗在術後發生的急性感染，急性血源性感染以及慢性感染的治療效果中有統計學差異。然而，有可能是這些研究目前沒有能力且無法測量出準確的差異。這些分析表明了葡萄球菌感染是造成採用清創灌洗保留人工關節治療失敗的一個獨立危險因素。此外，兩個相互獨立的研究表明單純清創灌洗保留人工關節的方法處理耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染者清創成功率很低(16％和37％)。在另一項研究當中，鏈球桿菌感染(傳統認為採用清創灌洗方法能很好的保留原來的人工關節)的清創成功率為65％，而一般其他的感染的清創成功率為71％。
這些資料表明，處理人工關節置換術後感染適當時可以少用外科治療轉而嘗試保留原來的人工關節。本機構治療法則認為，對於生物型THA術後早期(2周之內)的急性非MRSA感染的處理方法是一期更換人工關節，這種情況下，我們可以採用清創、灌洗的方法。雖然這種治療方法的療效尚未知，但是其優點在於能夠更加徹底地清創以及移除致病菌汙染的組織。
看上去採用清創灌洗保留人工關節是進行二期手術的墊腳石。但我們研究發現，與直接進行二期置換相比，首先進行關節清創、灌洗保留人工關節，以後再進行二期置換方法的清創成功率要低。而且，我們在對因感染和無菌性原因對全膝關節進行翻修的病例中也有類似的情況。
目前尚沒有方法用於預測術後感染經相應處理後的效果，但人們已經對此作出了努力。對術後感染的膝關節進行二期翻修處理後出現感染復發或持續存在感染病例的研究發現，人工關節周圍組織培養陰性、耐甲氧西林致病菌感染、再手術時間長等都是感染復發的獨立危險因素。在一項獨立的研究中，革蘭陰性菌感染病例行二期翻修後的成功率(52％)與以相同方法處理MRSA感染病例的成功率(51％)相當。而與此相應的是，以同樣方法處理甲氧西林敏感性革蘭陽性菌感染病例的成功率明顯升高(69％)， 這些最新資料揭示了甚至用金標準方法(二期手術治療)來治療術後感染，治療結果也不甚理想。
由於術後感染治療的高失敗率，病人常常面臨二期手術處理再次感染的風險。一旦出現二期翻修術後感染復發，醫師將面臨可供選擇的處理方法極少的尷尬境地。根據我們的經驗，重複二期置換手術能夠提供給患者合理預期內的效果。在我們對人工膝關節再次二期手術的病例研究中，18例患者中14個至少兩年內沒有發生感染。4例失敗的病例中2例通過第三次二期手術取得了治癒。在一項獨立研究人工髖關節置換的研究中，15例患者中只有8例，但是這8例患者中7例沒有再次感染。作為比較，再次進行人工髖關節置換手術中11例患者中失敗了7例的報道見於Kalra的病例研究中。
如果患者肢體功能恢復的可能性較低、或者患者免疫功能低下、或者患者身體狀況欠佳無法耐受多次手術，則需要考慮挽救措施。膝關節的挽救措施包括膝關節融合、膝上截肢等挽救措施。這些方法均可能有效去除感染源並在一定程度上恢復患肢功能。在本機構對這些病例進行多次分析後，我們認為膝上截肢是次要的手術選擇方法。需要警惕的是，在進行膝關節融合過程中行內固定術可能會造成生物膜的形成，甚至導致永久性感染。對於髖關節病變的挽救措施侷限於髖關節融合，髖關節融合需要使用金屬固定術，外科醫生要做好長期使用抗生素治療的準備。
討論
隨著人工關節置換術後感染病人數量呈現上升趨勢，越來越多的臨床醫生將會碰到這個疾病。要想戰勝這種疾病，既需要臨床醫生不斷提高診斷和治療能力，同時也需要基礎研究者持續不斷地努力找到更好的檢查方法。這篇綜述大致描述了術後感染最前沿的診斷和治療方法。隨著滑膜液分析技術的不斷成熟、其他可能會成熟的生物標誌物技術以及快速檢測試紙技術，診斷的檢查指標是不斷在變化的。當然，距離理想中的檢查方法及成功的治療還有相當一段距離。結合這篇綜述中已經提及的知識，還有未來將會進行的研究，我們相信骨科界的醫生及奮戰在醫學前沿的同仁終有一天會戰勝這個疾病!
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。