肝門部膽管癌是指發生在左肝管、右肝管、左右肝管分叉處和肝總管上段的黏膜上皮癌，又稱為klatskin瘤。據Launois等報道，klatskin瘤約佔肝外膽管癌的58％ ～75％。由於以往對該病的認識不夠，再加上腫瘤所在的特殊解剖位置及其早期侵犯血管神經、淋巴組織及鄰近肝組織的特性，故其早期診斷和治療難度大，預後差。近年來隨著醫學影像學、生物化學、病理學及外科手術學等相關學科的發展，臨床上對該病的診斷和治療也取得很大進展。筆者複習近幾年國內外相關文獻，綜述如下。哈爾濱醫科大學附屬第一醫院肝膽外科麻勇
1 診斷
1．1 臨床表現肝門部膽管癌患者在膽管未被腫瘤阻塞前無特異性臨床表現，僅有上腹不適、食慾減退、乏力等早期非特異性症狀，不易診斷。大多數患者以梗阻性黃疸就診，伴有全身瘙癢、左上腹部痛以及白陶土色糞便等表現，此時已屬晚期，故臨床表現對本病的早期診斷意義不大。Yj等報道肝門部膽管癌患者黃疸、瘙癢和腹痛的發生率分別為94．5％ ，56．6％和33．8％ 。
1．2 影像學檢查
1．2．1 超聲掃描B超以無創傷、簡便經濟、可重複而成為梗阻性黃疸的首選檢查方法。B超可見：①肝大、肝內膽管擴張；②膽總管不擴張；③膽囊空虛；④ 膽總管或左或右肝管內有強回聲團，但無聲影。超聲診斷肝門部膽管癌的敏感性、特異性和準確性分別為85．9％，76．9％和84．4％。B
超尚可提示腫瘤沿肝管浸潤或向管外蔓延，肝內有無轉移病灶，以及有無腹腔內淋巴結腫大、門靜脈阻塞及腹水等。彩色多普勒超聲(CDU)檢查可瞭解腫瘤與肝動脈、門靜脈之間的關係，能清楚地看到腫瘤對門靜脈的侵犯，準確率達86％，腫瘤與肝動脈關係的診斷符合率為77．3％。B超與CDU並用能對腫瘤分期做出診斷，為手術切除可能性的判斷提供更有價值的資料。
另外，手術中運用內鏡超聲(EUS)對膽道腫瘤浸潤範圍進行探查，可以避開胃腸氣體的影響，準確性為86％，並認為膽管壁不對稱增厚，管腔外緣呈凹凸不平，管壁僵硬或管內呈乳頭狀是腫瘤特異的。
門靜脈等血管腔內超聲檢查雖然有助於判斷手術切除可能性且準確率高於95％，但併發症多，應用已較少。
1．2．2 CT掃描雖然B超檢查有其獨特的優勢，但其易受操作者經驗、腸腔氣體等因素影響。而CT能彌補B超的不足，客觀地顯示腫瘤的位置和大小、腫瘤與周圍組織的關係、肝葉的形態改變、擴張膽管的位置和形態以及腫瘤與尾狀葉的關係。因此，應選擇B超與CT檢查聯用。螺旋CT除可診斷更小病變外，尚可代替血管造影顯示肝門部血管受累情況。螺旋CT多期掃描可直接顯示肝門膽管內腫塊、動脈及門靜脈期輕微強化，延遲掃描多持續明顯強化、肝內膽管呈不同程度的擴張，同時還可觀察肝內、胰頭周圍及腹膜後淋巴結有無轉移、病灶與雙側二級膽管分支結構關係、門靜脈受累情況等，這對外科手術及術式的選擇有重要價值。
1．2．3 經皮肝穿刺膽道造影(pemutaneous transhepatic cholangionraphy，PTC) PTC能獲得清晰的膽管樹x線照片，顯示梗阻上段膽管的形態及腫瘤梗阻部位，是對肝門膽管癌傳統的x線檢查法。但當膽管分叉處阻塞時，需雙側分別穿刺方能顯示膽管系統。作為一種有創性檢查，加之梗阻患者膽管內壓高、自身凝血機制不良、免疫力低，可引起膽漏、出血、膽道感染等併發症，發生率為1％ 一7％ ，故目前應用漸減少。
1．2．4 經十二指腸纖維內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopmaereatography，ERCP) ERCP可直接觀察膽總管下端乳突部癌灶，主要適用於肝內膽管擴張不明顯的梗阻性黃疸，能清晰地顯示梗阻遠端的膽道系統，較適合低位膽道不全梗阻的診斷。但由於膽管癌常呈黏膜下浸潤，ERCP
活檢陽性率不高，且經常引起膽道感染和胰腺炎等併發症。
1．2．5 磁共振成像磁共振顯像可做三個平面的膽管顯
像，磁共振胰膽管成像(MRCP)是目前一種無創、無造影劑、操作安全簡便的影像學診斷技術，能夠獲得直觀的胰膽管系統的三維影象，可清楚地顯示腫瘤部位、大小以及二級膽管和膽總管是否受累。
Yeh等經40例肝門部膽管梗阻臨床病例比較後認為MRCP優於ERCP。Zidi等認為MRCP在擇期手術方面優於ERCP。Lee等認為磁共振膽道成像在判斷腫瘤浸潤長度範圍完全可以取代PIE檢查，但對息肉型和瀰漫硬化型膽管癌，後者可能更精確。Zhou等比較了US，CT，PFC，ERCP和MRCP精確度後認為，MRCP無論在確診腫瘤的部位還是性質方面均優於其他檢查。
1．2．6 數字減影血管造影(digital subwaction angiography，DSA)顯示肝門部人肝血管與腫瘤的關係及受腫瘤侵犯的情況。DSA診斷膽管癌動脈相主要表現為周圍動脈受侵犯，一般為肝左、右動脈或肝固有動脈管壁不規則、狹窄或梗阻，部分病例可見微細腫瘤血管出現在受侵動脈周圍；在毛細血管相可出現腫瘤染色，門靜脈及其分支受侵時靜脈相顯影不良。
1．3 腫瘤標記物診斷
1．3．1 膽管癌相關抗原(cholangiocarcinoma-related antigen，CCRA) CCRA是近年來從人膽管癌組織中發現的一種新的抗原物質，分子量為1．14×lO5 U。正常人血清中CCRA<28．95 g／L，膽管癌時血清CCRA濃度明顯升高。CCRA與碳水化合物抗原(尤其是CA19―9)在膽管癌中陽性率相似，但CCRA在其他消化道腫瘤中陽性率卻很低。這點對於膽管癌的診斷和鑑別診斷具有很重要的價值。
1．3．2 CA19―9 在無膽管炎的情況下，肝門部膽管癌患者血清CA19―9值大於37 ku／L者達86％，大於222 ku／L(正常值的6倍)者亦達71％。CA19―9值的顯著增高有助於肝門部膽管癌的診斷。
1．3．3 IL-6 IL-6是一種由184個氨基酸組成的多效性細胞因子，可促進急性炎症反應，在正常情況下，其血清值不能測出，但在肝細胞癌和膽管癌時血清IL-6明顯升高。IL-6作為血清標記物的陽性判斷值，膽管癌為83．3％，肝細胞癌為81．3％。在膽管癌IL-6增高的靈敏度為100％ ，特異性為91．4％，膽管癌患者血清lL-6值與腫瘤負荷量呈正相關，其活性平均值和中位值均明顯高於其他腫瘤。IL-6是診斷膽管癌較理想的標記物之一。
1．3．4 癌胚抗原(CEA) CEA是一種分子量為1．8×10e5 U的糖蛋白，在膽管癌患者的血清、膽汁和膽管上皮均存在。膽管癌患者膽汁cEA[50．2±5．8) ng/ml]明顯高於膽道良性狹窄患者[(1±3．9)ng/ml]，提示測定血清和膽汁中CEA有助於膽管癌的早期診斷、殘存腫瘤評估和判斷預後。
1．3．5 細胞學檢查通過PTC或ERCP技術獲取膽汁行脫落細胞檢查或用細胞刷反覆刷取膽管狹窄處，獲標本後行細胞學檢查。膽汁檢查診斷的特異性高，但敏感性低，原因可能是細胞在膽汁中變性溶解或腫瘤被增生的結締組織包埋。為提高診斷敏感性，1994年Mo―handas等使用擴張器擴張膽管狹窄處後再取膽汁，結果陽性率從27％提高到63％，原因可能是狹窄段膽管擴張後，脫落遊離的癌細胞更易進入膽
汁。
1．4 基因診斷膽管癌K-raS基因第12位密碼子點突變是目前國內外研究的熱點。Hidaka等對37例膽管癌患者進行檢測，發現K-raS基因突變率為30％，並指出其突變率隨膽管癌所在部位由上向下逐漸增高。Malats等認為K-raS基因在膽管癌的發生中有著重要影響，有K-raS基因突變的病人病死率為無突變者的7．8倍，因而K-raS基因是否突變可作為影響預後的一個因素。根據上述研究結果，預測K-raS基因的檢測將為膽管癌的早期診斷提供一個有利的依據，而且也可以作為影響預後的一個因子。
2 治療
治療肝門部膽管癌的方法較多，且各有優缺點，但臨床上仍應以手術切除為主，輔以各種綜合治療方法，以達到改善生活質量，提高生存率的目的。
2．1 根洛}生切除術隨著診斷技術的發展和手術技術的進步以及治療態度的改變，該病的手術切除率有明顯的提高。目前，國內周寧新等報道肝門部膽管癌的根治性切除率為37．6％ ～43％，國外根治性切除率平均為34．8％。手術切除是肝門部膽管癌惟一可能獲得治癒的途徑，因而應抱積極的態度，以爭取更好的結果。
根治性切除手術包括肝外膽道切除，肝十二指腸韌帶上血管“骨骼化”，廣泛切除十二指腸韌帶上的纖維脂肪組織、神經、淋巴，必要時切除一側肝葉，重建膽管空腸吻合。由於肝門部膽管癌主要沿膽管壁上下浸潤及向神經周圍、淋巴間隙播散，從而使膽管周圍重要結構如肝動脈、門靜脈和肝實質等易受侵犯，其中肝十二指腸韌帶結締組織內癌細胞殘留是肝門部膽管癌切除後復發的重要因素。所以有學者提
出聯合部分肝切除，必要時聯合胰十二指腸切除，即所謂的擴大根治術。肝門部膽管癌多有尾狀葉浸潤，侵犯匯合部或左右肝管者均需切除尾狀葉，並被認為是否合併尾狀葉切除是影響肝門部膽管癌患者長期生存的主要相關因素之一。也有學者提出部分肝切除聯合門靜脈和(或)肝動脈切除後重建治療晚期肝門部膽管癌。該術式不但可以提高肝門部膽管癌的切除率，而且可以減少腫瘤復發的機會，延長生存
期，但手術風險相對增加。肝門部膽管癌患者大都伴有梗阻性黃疸及肝功能受損，肝切除範圍過大勢必提高術後併發症的發生率和死亡率。因此，有學者採用術前栓塞患側肝動脈和門靜脈，使切除範圍內的肝臟體積萎縮，其餘肝臟體積和功能得到代償性增加，從而提高肝切除的安全性和腫瘤的切除率。Nagino等手術前經面板栓塞右門靜脈支以增大左肝體積，作為有利於施行擴大右肝切除的措施，在16例患者中完成14例右三肝段切除，術後2例發生肝功能衰竭，1例死亡。Hemming等報道術前門靜脈栓塞術應用於病灶外肝組織尚未代償增大的患者可明顯降低術後併發症的發生率。
2．2 姑息性手術
2．2．1 內引流術肝內膽管腸道內引流術是手術時對於不能切除的肝門部膽管癌病人的首選方案，它可以減少長期帶管導致大量膽汁流失、膽道感染等給病人造成的不便和痛苦。常用的方法有以下幾種。
2．2．1．1 左側肝內膽管空腸吻合術經典的手術方法是longmine術式，不過此手術需要切除肝左外葉，手術創傷大，目前常用的方法是圓韌帶徑路左外葉下段支肝管空腸吻合
術。
2，2．1．2 右側肝內膽管空腸吻合術肝門部膽管癌起源以偏於左肝管較多，故需引流右側肝內膽管系統才能收到較好效果。近年不少學者採用右肝管一膽囊一空腸吻合術，這種內引流術不需分離膽囊，創傷小，手術也較簡單。
2．2．1．3 膽道內支撐物引流該方法是對失去手術切除機會的肝門部膽管癌患者的首選引流方式。近年來，隨著介入治療技術的發展，可採用經肝穿刺膽管內建放支架引流，或利用內窺鏡向膽管內放入支架引流，常用的膽道支架有塑料和金屬支架兩種。金屬支架因其表面可被膽道黏膜覆蓋，具
有防止細菌滋生、持久通暢、不易滑脫等特點，因此更適宜於膽道惡性腫瘤。De Palma等報道利用內窺鏡放置支架的成功率為96．7％，術後86％的患者黃疸可以完全解除。
2．2．2 體外引流外引流主要用於不能切除的晚期腫瘤和全身狀況較差的病人，也可用於術前準備，只需在梗阻近端切開膽管，放置引流管將膽汁引出體外即可。該方法操作簡單，能在一定程度上起到減壓、減黃的作用，但易發生水電解質紊亂，達不到延長生存期和提高生活質量的目的。
2．3 原位肝移植術肝門部膽管癌具有肝內轉移、生長緩慢、肝外轉移較晚的特點，故有學者提出其可作為肝移植的一個良好的適應證。具體做法是選用原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)，膽管重建，並行膽總管與受體空腸Roux-Y吻合，最大限度的切除患者的近端膽管，防止復發。
肝門部膽管癌肝移植術的適應證為：① 已確診為國際抗癌協會分期(UIcc)II期患者，剖腹探查無法切除者；②擬行R0切除但因腫瘤中心型浸潤，只能做到R1或R2切除者(R0切除：切緣無癌細胞；R1切除：切緣鏡下可見癌細胞；R2切除：切緣肉眼可見癌細胞)；③切除後肝內區域性復發者。
Robles等在1999―2003年對36例已經不能切除的肝門部膽管癌病人行全肝切除加OLT，術後1，3，5年的生存率為82％ ，53％和30％，達到與根治性切除組相似的療效。Heimbach等報道對於無法切除的肝門部膽管癌，如病灶小於3 cm，肝移植術後5年生存率大於80％。但肝門部膽管癌是否做肝移植目前仍有爭議，反對者認為花費大量人力、物力，同時消耗寶貴的供肝資源而僅僅達到改善生活質量的目的
不太值得。不管怎樣，OLT為肝門部膽管癌的徹底治療提供了廣闊的前景。
2．4 綜合治療 綜合治療可作為單獨的治療手段，但更主要是作為手術治療的輔助手段，能有效地降低術後複發率，提高生存率。近幾年發展起來的綜合治療手段主要有新輔助放化療、基因治療等。
2．4．1 新輔助放化療該方法即首先應用化療，隨後再手術治療，術後再輔以化療及放療。其理論基礎是術前進行有效的聯合化療，殺滅化療敏感腫瘤細胞，然後再手術切除癌灶，術後放化療破壞殘存的腫瘤細胞，以便更好地控制腫瘤，減少復發的機會。 Wiedmann 等對7例肝門部膽管癌病人行術前放化療，結果手術後無一例膽管切緣鏡下癌細胞殘留；而同期未進行術前放化療的膽管殘端，癌細胞殘留率高達54％，提示新輔助放化療能顯著提高手術根治切除率，減少區域性復發。
2．4．2 基因治療腫瘤基因治療是一種很有前景的生物治療方法。它是通過將外源基因匯入人體，最終達到直接或間接抑制或殺傷腫瘤細胞的方法。常用的基因治療方式主要有修正腫瘤相關基因、免疫基因療法、自殺基因療法和耐藥基因療法等。隨著基因治療理論和技術方面的不斷成熟，目前基因治療已廣泛應用於治療肝癌、胰腺癌、結腸癌等，但對於肝門部膽管癌的治療尚處於基礎和動物實驗階段[25]。
2．4．3 光動力學治療光動力學治療(photodynmnic therapy，PDT)是一種腫瘤區域性治療方法，它利用光敏藥物在腫瘤組織中的滯留率高於正常組織，並經適當波長的鐳射照射使光敏藥物產生細胞毒性等作用，從而選擇性殺滅腫瘤細胞。近年來，有學者用PDT治療肝門部膽管癌，其主要包括兩個環節：①先經靜脈內注射光敏藥物(血卟啉衍生物)，其選擇性地進入腫瘤組織；②然後經膽道鏡用適當波長的鐳射
照射腫瘤部位，從而啟用這種複合物，通過直接細胞毒性作用和選擇性作用於腫瘤微血管導致腫瘤缺血壞死，達到殺滅癌細胞的作用。臨床上主要適用於不能切除的BismuthⅢ，Ⅳ型及晚期肝門部膽管癌。PDT可使腫塊縮小，重新恢復膽汁引流，從而改善患者生活質量，延長生存期。Shim等對24例晚期不能切除的Bismuth Ⅲ，Ⅳ型病人行PDT，發現3個月後瘤體的平均厚度由(8．7±3．7)mm下降至(5．8±2．0)mm ，生存質量明顯改善，平均生存期(558±179)d，療效滿意。
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