三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2(HER-2)均為陰性的乳腺癌，這類乳腺癌組織分化往往較差，多屬於基底細胞樣亞型（75-80％），表達基底細胞角蛋白的TNBC患者的無病生存期明顯低於不表達基底細胞角蛋白者。TNBC常伴有HER-1、c-Kit、P-cadherin及p53等高表達，與BRCA1基因相關性乳腺癌具有許多相似性，有研究表明，80％~90％的BRCA1相關性乳腺癌為三陰性乳腺癌。TNBC好發於年輕女性和非裔美洲人，預後不佳，區域性復發和遠處轉移率均較高，預後與淋巴結狀況和分期無明顯相關性，1-3年是復發高峰，5年內是死亡高峰，腦轉移發生率高，目前仍缺乏針對這類特殊型別乳腺癌的治療指南。
TNBC和HER-2陽性乳腺癌一樣，對紫杉類和蒽環類化療比luminal亞群及normal-like乳腺癌更敏感，TNBC患者更易獲得pCR，且獲得pCR的患者預後較好，但對未達到pCR的患者術後前3年復發和死亡的風險較高，使TNBC總體的預後仍最差。TNBC常伴BRCA1通路失活，BRCA1失活使DNA同源重組修復功能受損，因此TNBC可能對鉑類等可引起DNA鏈間交聯的藥物更敏感。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP1）是修復DNA單鏈斷裂的關鍵酶，BRCA1基因缺陷的TNBC細胞對PARP1抑制劑敏感。2009ASCO年會報道了一項採用吉西他濱/卡鉑(G/C)聯合PARP-1阻滯劑BSI-201治療TNBC的Ⅱ期研究，結果顯示，G/C+BSI-201組的客觀緩解率顯著高於G/C組，中位PFS（6.9個月對3.3個月）及中位總生存期（9.2個月對5.7個月）也顯著延長，BSI-201與G/C聯合應用安全，患者能夠很好的耐受。
一項新輔助化療伊沙匹隆(ixabepilone)治療乳腺癌的研究顯示，其pCR率在TNBC中為26％，高於其它型別乳腺癌。另有研究顯示卡培他濱治療轉移性TNBC加用伊沙匹隆無進展生存得到改善。由於TNBC的遺傳不穩定性可造成許多潛在的耐藥機制，因此使用多藥聯合和序貫化療可能對這類患者更加有效，Abraxane(紫杉醇與奈米白蛋白顆粒的結合物)較常規紫杉醇療效高、副作用小。另外，TNBC表達EGFR或幹細胞因子受體(C-Kit)等，都是膜酪氨酸激酶受體，目前正在嘗試的一些靶向藥物有愛必妥、貝伐單抗、易瑞沙、特羅凱、，格列衛、dasatinib、拉帕替尼等，但大部分試驗仍在進行中。2009ASCO會議Nechushtan報道愛必妥聯合紫杉類治療I/II期TNBC患者，初步試驗結果顯示紫杉醇與cetuximab每週方案有較高的有效率和較好的耐受性。Dasatinib是一種口服多激酶抑制劑，有研究表明對Basal-like型乳腺癌及對TNBC較敏感。
總之，三陰性乳腺癌具有獨特的臨床病理和分子特徵，預後普遍較差。由於缺乏針對性的治療指南，越來越多的針對這一特殊型別乳腺癌的臨床試驗和靶向治療藥物正在研究中，我們期待著這些臨床研究結果能改善三陰性乳腺癌的療效和預後。
三陰性乳腺癌的分子病理學特徵和治療對策
摘要
三陰性乳腺癌是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌具有特殊的分子表達特徵、侵襲行為和轉移模式,其預後不佳、區域性復發和遠處轉移率均較高，是近幾年研究的熱點之一。目前仍缺乏針對這類特殊型別乳腺癌的治療指南，一些臨床試驗正在進行中。本文針對三陰性乳腺癌的分子病理特徵、治療現狀和潛在藥物靶點等進行了總結和分析。
乳腺癌是一類高度異質性的惡性腫瘤，無論在組織形態、免疫表型、生物學行為還是治療反應上都存在著極大的差異。近年來，隨著分子病理學的發展和基因晶片技術的應用，研究者們發現某些基因表達譜與特定的乳腺癌臨床特徵密切相關，從而為乳腺癌的分子病理學分型和個體化治療提供了科學基礎。三陰性乳腺癌(triplenegativebreastcarcinoma，TNBC)是指雌激素受體（estrogenreceptor,ER）、孕激素受體（progesteronereceptor,PR）和人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)均為陰性的乳腺癌，這類乳腺癌具有相似的特徵、極高的同源性，組織分化往往較差，多屬於基底樣乳腺癌，與乳腺癌易感基因1(breastcancersusceptibilitygene1,BRCA1)相關性乳腺癌具有許多相似性[1,2]。這類乳腺癌預後不佳、區域性復發和遠處轉移率均較高，目前仍缺乏針對這類特殊型別乳腺癌的治療指南，一些臨床試驗正在進行中。本文針對三陰性乳腺癌的分子病理特徵和治療現狀、潛在藥物靶點及未來治療趨勢等進行了總結和分析。
一、分子病理學特徵
通過cDNA微陣列技術分析乳腺癌基因表達特徵可將乳腺癌分為5種亞型，即管腔A型(1uminalsubtypeA)、管腔B/C型(1uminalsubtypeB/C)、正常乳腺樣型(normalbreast-likesubtype)、HER2過表達型(HER2over-expressionsubtype)以及基底細胞樣型(basa1-1ikesubtype)[3]。其中基底樣型起源於導管基底層細胞，高表達基底上皮細胞分子標誌物，且ER、PR和HER-2均表達缺失。絕大多數三陰性乳腺癌的基因表達特徵與基底樣乳腺癌相同，但根據基因譜表達分析，TNBC大部分為基底細胞樣亞型（75-80％），還包括其它亞型（lumiA,lumiB,Her-2過表達及正常乳腺樣型），研究表明，表達基底細胞角蛋白的TNBC患者的無病生存期明顯低於不表達基底細胞角蛋白者，從而表明TNBC是一個異質性群體。從多方面分析，TNBC與基底樣乳腺癌之間還是存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此尚不能將兩者完全等同起來。
採用基因晶片技術對乳腺癌進行基因表達譜分析是鑑別乳腺癌亞型最有效的工具，但由於基因晶片成本昂貴，對標本質量要求高，因此，不可能在臨床實踐工作中常規應用。在這種情況下，找到能夠替代基因表型分析的免疫組化標記物是最好的途徑之一。基底樣乳腺癌多表達基底細胞角蛋白，並且還可以表達肌上皮相關蛋白以及其他可能與其發病機制及侵襲性生物學行為有關的標記物。Nielsen等對以免疫組化方法為基礎的基底樣乳腺癌臨床檢測方法進行了研究。他們首先評估了經基因表達譜確定的21例基底樣病例的免疫組化結果，然後又採用組織晶片方法對930例具有長期隨訪結果患者的預後情況進行了分析，結果發現將ER和HER-2陰性與CK5/6和EGFR陽性相結合是鑑別基底細胞樣基因表達的最佳標記物[5]。三陰乳腺癌不僅表現為ER、PR和HER-2陰性，還常伴有HER-1、c-Kit、P-cadherin及p53等高表達，而雄激素受體和E-cadherin表達陰性。此外，TNBC常伴有BRCA1基因突變，由BRCA1介導的通路在TNBC發病中發揮重要的作用[6]。BRCA1作為多功能蛋白可在多種生物通路中發揮腫瘤抑制作用，BRCA1基因突變與BRCA1功能相關蛋白基因序列變化均可影響BRCA1的腫瘤抑制功能，導致乳腺癌的發生[7]。有研究表明，80％~90％的BRCA1相關性乳腺癌為三陰性乳腺癌，BRCA1已經成為治療研究的靶點之一。
二、治療現狀和趨勢
雖然該型別乳腺癌對化療有較高的總反應率和病理緩解率，但患者總體的臨床預後仍最差。因此，近年來在臨床治療上對這一亞群進行了許多探索性的研究。
1、化療藥物
（1）蒽環類
Liedtke等報道了對255例在美國M．D．Anderson腫瘤中心接受含蒽環藥物新輔助化療的三陰性乳腺癌患者的隨訪結果，結果顯示與非TNBC患者相比，TNBC患者更易獲得pCR，且獲得pCR的患者預後較好。但是對有殘餘病灶的TNBC患者而言，術後前3年出現復發和死亡的風險較高[8]。另外來自Carey的研究報告顯示，107例乳腺癌給予AC(阿黴素+環磷醯胺)作新輔助化療，結果HER-2+/ER-亞群和TNBC亞群的臨床緩解率分別為70％和85％，明顯高於1uminal亞群的47％，病理完全緩解率分別為36％和27％，ER+亞群僅為7％，但是他們的無遠處轉移生存期和總生存期卻比luminal亞群明顯短[9]。回顧性分析研究表明BRCA1和BRCA2相關性乳腺癌患者對方案為阿黴素＋環磷醯胺的新輔助化療極其敏感。
（2）紫杉類
臨床研究顯示TNBC和HER-2+乳腺癌一樣，在術前化療中對紫杉類和蒽環類化療比normal-like乳腺癌更敏感，Rouzier對82例乳腺癌以紫杉醇序貫FAC作術前化療後發現，病理緩解率兩者均為45％，而luminalA/B和normal-like則分別只有7％和0％[10]。一項針對可手術高危乳腺癌術後輔助化療的Ⅲ期臨床試驗顯示紫杉類藥物對三陰性乳腺癌有一定的療效，但序貫給藥方式可能是其獲得較好療效的原因之一。Ⅲ期臨床研究結果顯示，一種新型紫杉醇製劑Abraxane(紫杉醇與奈米白蛋白顆粒的結合物)較常規紫杉醇療效高、副作用小，其作用機制部分通過特異與gp60和caveoline-1結合，調節血管內皮細胞的轉胞作用，因為三陰性乳腺癌caveoline-1常高表達，因此Abraxane可能對這一亞群更有效[11]。
（3）鉑類
體外研究顯示BRCA1相關性乳腺癌對烷化劑、絲裂黴素C、鉑類等可引起鏈間交聯的藥物和對依託泊、博來黴素等可引起DNA雙鏈斷裂的藥物極其敏感，但對抗有絲分裂紡錘體藥物如紫杉烷類、長春新鹼類藥物耐藥。Isakoff報告表明△Np63α和TAp73在TNBC患者中高表達，體外研究顯示錶達p63/p73細胞對DDP治療敏感[12]。Leong的研究證實TNBC乳腺癌細胞如果同時表達△Np63α和TAp73表明其對化療藥物順鉑高度敏感，TAp73能夠誘導前凋亡蛋白Bcl-2家族分子並促進凋亡，而△Np63α和TAp73可以形成蛋白複合物阻止TAp73的活化功能，而DDP能夠使△Np63α-TAp73蛋白複合物解離，使TAp73繼續發揮活化凋亡基因功能，促使腫瘤細胞凋亡[13]。Chia報告14例既往經紫杉醇治療、瘤體較大的轉移性TNBC乳腺癌以紫杉醇加卡鉑，結果57％達到PR，14.3％為SD，僅28.6％為PD[14]。
（4）其它
伊沙匹隆(ixabepilone)是埃博黴素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結合而導致癌細胞不能順利進行有絲分裂，最終使腫瘤細胞凋亡。Rugo等將預先接受AT方案化療的1973例轉移性乳腺癌患者隨機分為接受卡培他濱加伊沙匹隆治療組和僅接受卡培他濱治療組。在兩組的TNBC患者中，發現加伊沙匹隆治療組的無進展生存得到改善，表現出改善總生存的趨勢，但並沒有產生有統計學意義的總生存率提高[15]。
由於這類乳腺癌的遺傳不穩定性可造成許多潛在的耐藥機制，因此使用多藥聯合和序貫化療可能對這類患者更加有效，目前認為較好的方案有AC序貫紫杉醇，CEF序貫多西紫杉醇，阿黴素序貫多西紫杉醇和CMF以及紫杉類加卡鉑等。
WSGAM01隨機試驗研究比較了大於9個淋巴結陽性的乳腺癌患者經過兩週期密集的EC方案序貫兩週期高劑量化療方案(表阿黴素90mg/m2+環磷醯胺3g/m2+塞替哌400mg/m2)與四周期劑量密集型EC方案序貫三週期的CMF方案化療，結果顯示年輕的三陰乳腺癌患者可以從高劑量化療中獲得最大效益。Nunes等報道24例三陰乳腺癌患者接受AC-T方案進行新輔助化療，中位年齡53歲，中位隨訪15個月，結果顯示pCR20％，cCR33％，PR50％，因此認為AC-T方案對三陰乳腺癌新輔助化療是個有效的治療方法[16]。Hatzis等將229例I-III期乳腺癌根據分子表型區分為ER－/HER-2－(n=97)和ER＋/HER-2－(n=132)兩型，均接受T/FAC方案新輔助化療，療效達pCR或微殘留者在ER－/HER-2－型為47％，ER＋/HER-2－型為17％[17]。Chang等報道60例II、III期乳腺癌經過4週期多西紫杉醇和卡鉑新輔助化療後58例接受手術治療，14例pCR病例中10例是三陰乳腺癌，與HR+/HER2C或HER2+患者相比，三陰乳腺癌患者具有更高的pCR率[18]。Chia等對14例復發轉移的三陰乳腺癌患者進行研究，其中4名患者既往接受含紫杉醇的方案輔助化療，6名患者既往接受含蒽環類的方案輔助化療。這些患者均接受了TC方案(紫杉醇80mg/m2及卡鉑AUC2D1，D8，D15每週方案或紫杉醇175mg/m2及卡鉑AUC5D1三週方案)化療。結果提示TC方案對復發轉移的三陰乳腺癌患者有較高的有效率(57％)，而且對既往用過紫杉醇的患者仍呈現出較好的效果[19]。
2、靶向藥物治療
儘管TNBC乳腺癌ER/PR和HER-2均不表達，但是它們表達EGFR(HER-1)或幹細胞因子受體(C-Kit)等，都是膜酪氨酸激酶(tyrosinekinase)受體，分別介導MAP激酶和AKT訊號通路。目前正在嘗試的一些靶向藥物有cetuximab(Erbitux，愛比妥)、bevacizumab(貝伐單抗)、Avastingefitinib(Iressa，易瑞沙)、erlotinib(Tarceva，特羅凱)、imatinib(Gleevec，格列衛)、dasatinib(BMS-354825)、lapatinib(拉帕替尼，Tyk-erb)等，大部分試驗仍在進行當中。
Corkery曾報道體外對三株ER/PR/HER-2三陰性乳腺癌細胞系的研究結果，發現gefitinib的IC50低於erlotinib，cetuximab則基本無作用[20]。Carey等認為由於三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR/HER1，cetuximab聯合carboplatin可能對三陰乳腺癌效果更好，TBCRC001試驗共有102例轉移性三陰乳腺癌入組，其中既往用過蒽環類83％，紫杉類64％，分2組治療，C組(31例)單用cetuximab，C+P組(71例)cetuximab聯合carboplatin，結果顯示，C組:PR6％，SD4％，C+P組:PR18％，SD9％[21]。在2009ASCO會議Nechushtan報道cetuximab聯合紫杉類治療I/II期TNBC患者，初步試驗結果顯示紫杉醇與cetuximab每週方案有較高的有效率（11/12）和較好的耐受性[22]。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP1）是細胞增殖和DNA修復的關鍵酶，BRCA1基因缺陷的三陰性乳腺癌（TNBC）細胞對PARP1抑制劑敏感。2009ASCO年會報道了一項採用吉西他濱/卡鉑(G/C)聯合PARP-1阻滯劑BSI-201治療TNBC的Ⅱ期多中心隨機開放性試驗研究，患者隨機分為G/C組或G/C+BSI-201組，結果顯示，G/C+BSI-201組的客觀緩解率（48％對16％）和臨床受益率（CR+PR+SD≥6個月，62％對21％）顯著高於G/C組，中位PFS（6.9個月對3.3個月）及中位總生存期（OS，9.2個月對5.7個月）也顯著延長，同時可以觀察到BSI-201與G/C聯合應用安全，患者能夠很好的耐受[23]。
Dasatinib是一種口服多激酶抑制劑，抑制的激酶包括BCR-ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFR等。Huang等的體外研究發現12株乳腺癌細胞株中11株對dasatinib有效[24]。Finn等報道了採用Dasatinib治療TNBC的Ⅱ期臨床試驗，前期試驗證實Dasatinib能夠抑制腫瘤細胞增殖和轉移活性，且基因表達譜顯示Basal-like型乳腺癌可能對Dasatinib治療敏感。該試驗通過對43例進展期TNBC患者採用Dasatinib治療，發現Dasatinib具有對TNBC治療的單藥活性，臨床有效率為9.3％[25]。
BEATRICE試驗正在比較標準化療方案和標準化療+貝伐單抗方案作為早期三陰性乳腺癌輔助治療的療效。N0537試驗正在比較吉西他濱單藥和吉西他濱+aflibercept(VEGFTrap)方案用於經蒽環類和/或紫杉類治療失敗的三陰性乳腺癌治療的療效。NCT00472693試驗正在進行貝伐單抗聯合紫杉醇(abraxane)作為二線治療治療受體三陰性轉移性乳腺癌非隨機、開放Ⅱ期臨床研究。特羅凱(Tarceva)加化療作為新輔助化療治療三陰性原發性乳腺癌的非隨機、開放單中心臨床Ⅱ期研究(NCT00491816)也在進行中。
總之，伴隨乳腺癌的分子病理和基因分型的推廣和採用，三陰性乳腺癌越來越多的被關注，這類乳腺癌具有自身獨特的臨床病理和分子特徵，且患者的預後普遍較差。由於缺乏針對性的治療指南，越來越多的針對這一特殊型別乳腺癌的臨床試驗和靶向治療藥物正在不斷研究中，我們期待著這些臨床研究結果能改善三陰性乳腺癌的療效和預後。
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