三陰性乳腺癌（TNBC）即為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER-2均陰性表達的乳腺癌，被認為是一種獨立的臨床病理型別，具有侵襲性強、預後差的特點,佔全部乳腺癌的10％～20％。對於轉移性三陰性乳腺癌，由於缺乏內分泌治療和抗HER2靶向治療的機會，目前主要治療方式仍是化療，部分患者可選擇抗血管生成靶向治療。由於治療方式選擇少，預後差，三陰性乳腺癌仍是乳腺癌治療領域研究的難點和熱點。
鉑類藥物在BRCA突變三陰性乳腺癌中顯示優勢
化療是轉移性三陰性乳腺癌主要治療手段，尚無可靠的循證醫學證據證實三陰性乳腺癌對特定的化療藥物敏感，因此目前指南仍推薦對於未曾接受過化療的三陰性乳腺癌，首選蒽環類和紫杉類藥物化療。
部分三陰性乳腺癌患者可能從鉑類藥物化療中更多獲益
鉑類藥物的作用機制是通過直接與DNA結合，引起DNA鏈內或鏈間交聯，從而導致雙鏈DNA的解離，觸發細胞生長停滯，也可能誘導細胞死亡。在DNA雙鏈損傷修復時，都需要進行有BRCA1和BRCA2蛋白參與的同源重組修復過程，因此，BRCA1或BRCA2中的任何一個蛋白髮生變異，都將導致同源重組修復失常。伴有BRCA1或BRCA2突變細胞的特點之一就是對DNA交聯藥物敏感。
BRCA突變乳腺癌患者在三陰性乳腺癌中的比例比在全部散發乳腺癌的患者高
目前有部分研究在轉移性三陰性乳腺癌治療領域探討鉑類藥物在BRCA突變乳腺癌中的作用。2014年聖安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上報道了一項卡鉑對比多西他賽一線治療晚期三陰性乳腺癌或BRCA1/2突變乳腺癌的臨床研究（TNT研究）。結果顯示，在未經選擇的三陰性乳腺癌中，兩種藥物的主要觀察終點（客觀有效率）和次要觀察終點（無疾病進展時間）均相似，無顯著差異。而在43例存在BRCA突變的患者中研究顯示，卡鉑治療組客觀有效率顯著高於多西他賽治療組。該研究提示在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑並不優於多西他賽，但在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療存在顯著的優勢。未經BRCA檢測的三陰性乳腺癌是否可以優先選擇以鉑類藥物為基礎的化療方案仍存在爭議2015年3月中國學者在《LancetOncology》雜誌上報告了CBCSG006試驗結果，這是一項對比順鉑+吉西他濱方案與紫杉醇+吉西他濱方案一線治療轉移性三陰性乳腺癌的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究。共納入240例復發初治的三陰性乳腺癌，大部分患者在（新）輔助治療階段進行過蒽環類藥物（＞80％）和/或紫杉類藥物（＞60％）治療。結果顯示PFS順鉑+吉西他濱組顯著優於紫杉醇+吉西他濱組。研究提示三陰性乳腺癌，特別是輔助治療階段曾行蒽環類和紫杉類藥物治療的患者，一線化療也許可以優先選擇順鉑聯合吉西他濱方案治療。
抗血管生成靶向治療仍有希望
E2100、AVADO以及RIBBON-1三項Ⅲ期臨床試驗研究的結果奠定了貝伐珠單抗在轉移性乳腺癌治療中的重要地位。這三項研究結果顯示貝伐珠單抗+化療（紫杉醇，多西他賽，蒽環類藥物，卡培他濱）在PFS方面顯著優於單純化療。對其中621例三陰性乳腺癌進行Meta分析，結果顯示貝伐珠單抗聯合化療可顯著延長患者PFS。但在OS方面，貝伐珠單抗對三陰性乳腺癌仍未顯示出優勢。一線貝伐珠單抗聯合化療治療獲益的患者,在疾病進展後是否可以繼續使用貝伐珠單抗治療TANIA研究是一項隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，與單純化療組相比，貝伐珠單抗+化療組的中位明顯延長，但總生存期資料尚不成熟。雖然研究結果喜人，但從經濟方面及不良反應方面考慮，長期、持續進行貝伐珠單抗治療是否合理仍存在爭議。另外一些有抗血管生成作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑如索拉菲尼，舒尼替尼等在臨床研究中也顯示出部分療效，但尚需大規模臨床試驗進一步驗證。在臨床實踐中，對於部分三陰性乳腺癌患者，尤其是腫瘤負荷重，疾病進展迅速的三陰性乳腺癌可以考慮選擇貝伐珠單抗聯合化療。
PARP抑制劑尚需探索
在BRCA存在缺陷的細胞中，由於同源重組修復通路障礙，使得其他DNA修復路徑變得更為重要。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP1）是DNA單鏈斷裂修復的關鍵酶，對具有BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者更為敏感。目前在乳腺癌領域正在進行研究的PARP抑制劑包括Iniparib、Olaparib、Veliparib等。2009年ASCO年會上公佈Iniparib治療三陰性乳腺癌Ⅱ期臨床研究結果令人振奮，Iniparib聯合吉西他濱/卡鉑可顯著延長三陰性轉移性乳腺癌患者PFS和OS，但在Ⅲ期臨床研究中並未得到相同的結果。目前正在進行一項評價Olaparib對比醫生所選化療方案治療BRCA1/2突變轉移性乳腺癌隨機、對照、Ⅲ期臨床研究（D0819C00003）。計劃納入310例包括三陰性乳腺癌在內的HER2陰性並且BRCA1/2突變乳腺癌患者。該項研究的最終結果可能會為三陰性乳腺癌的治療提供新的治療策略。
PD-1抗體使部分三陰性乳腺癌患者產生持續應答
PD-1程式性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1結合配體PD-L1和PD-L2影響T細胞功能，腫瘤能夠通過高表達PD-L1，與PD-1結合，使腫瘤細胞逃避免疫監控。2014年的聖安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上公佈了PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）治療轉移性三陰乳腺癌（TNBC）的首批早期資料，此次公佈的資料來自一項Ⅰb期研究（KEYNOTE-012）的其中一個佇列，該佇列調查了Keytruda單藥療法用於PD-L1表達呈陽性的復發或TNBC的治療。結果顯示，針對PD-L1陽性三陰乳腺癌，Keytruda表現出了卓越的抗腫瘤活性，總緩解率達到了18.5％，該專案研究者擬近期開展Ⅱ期臨床研究。
基因分型指導治療初見端倪
Lehmann等通過基因分析，2011年首次提出將三陰性乳腺癌能夠被分為6個亞型-基底細胞樣1（BL1）、基底細胞樣2（BL2）、免疫調節（IM）、間充質樣細胞（M）、間充質樣幹細胞（MSL）和管樣雄激素受體（LAR），以及不穩定亞型（UNS）。針對不同亞型的三陰性乳腺癌特點選擇相應的治療方案，目前有一些探索性研究結果，如BL1亞型存在DNA損傷修復缺陷，可以優先選擇鉑類藥物或PARP抑制劑治療，而M亞型，BL2亞型和MSL亞型存在多種訊號通路啟用，選擇mTOR抑制劑，Src抑制劑，或生長因子抑制劑治療。
2014年SABCS會議報道了一項Ⅱ期臨床研究（TBCRC），共篩查了424例三陰性乳腺癌,發現其中28例為雄激素受體陽性,這些患者經雄激素拮抗劑比卡魯胺治療後,19％的患者疾病穩定時間超過6個月,從該項治療中獲益，因此對於三陰性乳腺癌中管樣雄激素受體型，可以進行雄激素受體拮抗劑治療。
小結
轉移性三陰性乳腺癌治療困難，化療仍是主要的治療方式。由於三陰性乳腺癌中部分患者存在BRCA1/2突變，DNA修復缺陷，因此以鉑類為基礎的化療方案能為BRCA1/2突變三陰性乳腺癌患者帶來獲益。另外，貝伐珠單抗可以成為一些三陰性乳腺癌的治療選擇。其它一些治療藥物，如PARP抑制劑，PD-1抗體等正在進行臨床研究，有望給三陰性乳腺癌患者提供新的治療機會。
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