問15：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在特殊人群中的應用原則有哪些？
答：以下原則主要引用自各藥物說明書武漢協和醫院血液內科黎緯明
A）伊馬替尼在特殊人群中的應用
1）兒童患者的劑量
當患者為3歲以上兒童時，根據國外臨床研究資料，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2（最大劑量為400 mg/m2）、加速或急變期為340 mg/m2（最大劑量為600 mg/m2）。12歲以下兒童的計算劑量應上下調整至整50毫克，12歲以上兒童計算劑量應上下調整至數百毫克。
目前尚無三歲以下兒童的治療經驗。
2）老年患者的劑量 對老年患者沒有特殊的調整劑量。
3）腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略，預測對腎功能損害患者的全身清除率不會減少。由於從未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，因此無法提出劑量調整的建議。對於嚴重腎功能損害的患者，藥物的劑量使用需特別謹慎。
4）肝功能衰竭患者的劑量
肝功能損害者服用甲磺酸伊馬替尼可能導致血漿濃度升高。由於目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，故無法提出劑量調整的建議。肝功能受損患者應慎用本品，嚴重肝功能衰竭患者應仔細權衡危險-效益比後，再酌情使用本品。
B）尼洛替尼在特殊人群中的應用
1）兒童和青少年的劑量
尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究，所以不推薦該藥品用於18歲以下年齡的患者。
2）老年患者的劑量 超過65歲年齡的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
3）腎損害患者的劑量
尚未在腎損害患者中進行臨床研究。本品及其代謝產物只有少部分經腎排洩，所以預測腎損害患者總體清除率不會降低。因此，對腎損害患者，不需要進行劑量調整。
4）肝損害患者的劑量
對轉氨酶（ALT）超過正常值2.5倍或膽紅素（TBIL）升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦應用本品治療。
若必須使用尼洛替尼膠囊，伴有肝損害患者應考慮減少使用劑量。輕度或中度肝功能損害患者，起始給藥方案為300mg每日兩次，同時觀察患者藥物耐受性，逐漸增大劑量至400mg每日兩次。
重度肝功能損害患者，起始給藥方案為200mg每日兩次，逐漸增大劑量至300mg每日兩次，觀察耐受性增大劑量至400mg每日兩次。
C）達沙替尼在特殊人群中的應用
1）兒童患者的劑量 由於缺少臨床安全性和療效資料，不推薦本品用於18歲以下兒童和青少年患者的治療。
2）老年患者的劑量 在老年患者中，目前沒有觀察到具有臨床意義的、與年齡相關的藥代動力學方面的差異。因此針對老年患者無需進行專門的劑量調整。
3）腎功能損害患者的劑量
尚未在腎功能降低的患者中進行本品的臨床試驗（試驗排除了血清肌酐濃度（Scr）>1.5倍正常上限的患者）。由於達沙替尼及其代謝產物在腎臟的清除率<4%，因此，預計腎功能不全的患者全身清除率不會降低。< span="">
4） 肝功能損害患者的劑量
輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。儘管如此，本品仍應慎用於肝功能損害的患者。
問16：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）有哪些非血液學不良反應？
答：三種TKI作用機理類似，因此部分非血液學不良反應也是類似的。
如果在TKI用藥過程中發生了重度非血液學不良反應，應立即停止治療，並積極處理直至不良反應消失。隨後的治療可以從適當降低的劑量開始，劑量降低的程度根據最初不良反應的嚴重程度來選擇。
需要告訴患者朋友的是，當不良反應發生時，請不要驚慌或過度擔憂。由TKI引起的不良反應絕大部分均為輕、中度反應，不會危及生命，經過處理一般均可控制直至消失。只有少數較為嚴重者，才需要永久停藥、換藥。因此一定要按醫囑進行相關檢查，以及時發現不良反應。當不良反應出現時，也請務必諮詢你的主治醫生，及時採取處理措施，切勿隨意自行減量或停藥以免影響療效！
按不良反應（Adverse drug reactions，ADR）發生率，將不良反應定義為以下5個等級：
很常見： 10％＜ ADR
常見： 1％ ＜ ADR ≤10％；
不常見： 0.1％＜ADR ≤1％；
罕見： 0.01％＜ADR ≤0.1%；
非常罕見： ADR ≤0.01％。
下面參照藥物說明書將常見的不良反應進行列舉，以供患者朋友瞭解。但切記，一定要在醫生的指導下用藥，不要隨意自行處理。
A）伊馬替尼較常見的非血液學不良反應
很常見 的不良反應有：周圍浮腫（包括顏面水腫、下肢浮腫等）、疲勞、頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛、皮疹、肌肉痙攣（俗稱抽筋）、肌肉骨骼疼痛、體重增加。
常見 的不良反應有：乏力、發熱、畏寒、寒戰、僵直，食慾不振、失眠、頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退，眼瞼浮腫、結膜炎、流淚增多、視力模糊、結膜下出血、眼乾，潮紅、出血、鼻出血、呼吸困難、咳嗽，腹脹、脹氣、便祕、胃食道返流、口腔潰瘍、口乾、胃炎，肝酶升高，顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮症、面板乾燥、脫髮、毛髮稀少、盜汗、光過敏反應，關節腫脹，體重減輕。
B）尼洛替尼較常見的非血液學不良反應
很常見 的不良反應有：食慾減退、頭痛、噁心、便祕、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢症、脫髮、面板乾燥、肌痛、疲勞、低磷血癥（包括血磷下降）、高膽紅素血癥(包括血液膽紅素升高)、丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，脂肪酶升高。
常見的 不良反應有：腹痛、消化不良、食慾減退，紅斑，關節痛、肌肉痙攣、骨痛、四肢疼痛、虛弱、外周水腫，毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎），面板乳頭狀瘤，電解質失調（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血症，頭昏、周圍神經病變、感覺減退、感覺異常，眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結膜炎、眼乾（包括乾眼病），心絞痛、心律不齊（包括心室傳導阻滯、心臟撲動、期前收縮、心動過速、心房纖顫、心動過緩）、心悸、QT間期延長，高血壓、潮紅，呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發聲困難，胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣，夜汗、溼疹、風疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、面板乾燥，肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、腰痛，尿頻，胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發熱、胸部不適，血紅蛋白降低、血澱粉酶升高、血鹼性磷酸酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高，體重降低、體重增加。
C）達沙替尼較常見的非血液學不良反應
很常見 的不良反應有：體液瀦留（包括胸腔積液）、呼吸困難、咳嗽，腹痛、嘔吐、腹瀉、頭痛、噁心、皮疹、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染（包括細菌性、病毒性、真菌性、非特異性感染）、淺表性水腫、發熱。
常見的 不良反應有：敗血症（包括致死性結果）、肺炎（包括細菌性、病毒性和真菌性肺炎）、上呼吸道感染/炎症、皰疹病毒感染、小腸結腸炎感染，厭食症、食慾障礙、高尿酸血癥，抑鬱、失眠，視力障礙（包括視覺障礙，視力模糊和視敏度降低）、乾眼，耳鳴，充血性心衰/心功能不全b、心包積液、心律 失常（包括心動過速）、心悸，高血壓、面紅，肺水腫、肺動脈高壓、肺浸潤、肺炎，胃腸道出血、大腸炎（包括中性粒細胞減少性大腸炎）、胃炎、粘膜炎症（包括粘膜炎/口腔炎）、消化不良、腹脹、便祕、口腔軟組織疾病，脫髮、皮炎（包括溼疹）、瘙癢、痤瘡、面板乾燥、蕁麻疹、多汗，關節痛、肌痛、肌肉炎症、肌無力、肌肉骨骼僵硬，無力、疼痛、胸痛、全身水腫、寒冷，體重降低、體重增加。
問17：服用TKI導致的非血液學不良反應的處理原則有哪些？
答：針對部分常見非血液學不良反應，總結如下：
1）體液儲留（即浮腫）的處理：
三種TKI均有大約50%左右的患者發生體液儲留，包括顏面、下肢浮腫等，一般為輕、中度，部分嚴重患者可出現多漿膜腔積液（如達沙替尼出現胸腔積液較為常見），可通過利尿藥物或者短期加用激素進行處理，如果反應嚴重則停藥。
2）嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：
如膽紅素（TBIL）＞ 3倍正常範圍上限或轉氨酶（ALT）＞ 5倍正常範圍上限，宜停止服用TKI藥物，同時加用護肝或利膽的藥物，直到上述指標分別降到正常範圍上限的1.5或2.5倍以下。
後續TKI治療可以減量繼續服用。成人每日劑量伊馬替尼從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克；尼洛替尼從800mg/天減到600mg/天，達沙替尼從100mg/天減到70mg/天。
3）肌肉骨骼疼痛的處理：
導致骨骼疼痛的原因可能與白血病細胞從骨髓中清除有關。一般在治療最初的一個月出現，通常可以自行緩解，症狀一般累及股骨、脛骨、髖關節和膝關節。
對於肌肉骨骼或者關節疼痛比較嚴重的，可以使用止痛藥，包括非甾體類抗炎藥（英文簡稱NSAID,如阿司匹林、布洛芬、西樂葆等），可參照下表進行治療：
無胃腸道（GI）出血既往史
或 血小板>100×109/L
NSAID
既往有胃腸道（GI）出血病史
NSAID + 質子泵抑制劑，NSAID + H2 組胺受體阻斷劑，環氧化酶抑制劑
血小板<100×109/L
或 NSAID 藥物禁忌
撲熱息痛（使用需謹慎）輕度的麻醉性鎮痛藥
（* 關於是否應對伊馬替尼治療患者使用撲熱息痛一直存在爭議。曾有病例顯示處於CML加速期的患者在接受伊馬替尼治療中，服用撲熱息痛治療發熱後死於肝衰竭。尚無法判定患者死亡是否與撲熱息痛藥物並用有關。）說明： NSAID類藥物對胃有刺激，因此如果有胃腸道出血病史或血小板低於正常的患者需要加用護胃藥物質子泵抑制劑或H2組胺受體阻斷劑。另外，按照我個人的經驗，部分患者需要加用激素（如強的鬆）才能緩解。
4）肌肉痛性痙攣（俗稱抽筋）的處理：
該症狀是接受TKI（特別是伊馬替尼）治療的CML患者常見的不良反應症狀，多見於手、腳、小腿腓腸肌和大腿。 痛性痙攣可能涉及持續性肌肉收縮，且發生的頻率、模式和嚴重程度不隨著時間的推移而改變。
儘管TKI治療並不影響鈣、鎂離子的水平，但服用鈣鎂補充劑卻能緩解痛性痙攣的症狀。奎尼丁也有緩解症狀的作用。
5）噁心、嘔吐的處理：
噁心、嘔吐症狀在伊馬替尼治療中非常常見。噁心嘔吐的嚴重程度有輕度至中度不等。因噁心症狀與劑量相關，因此可以將每日的伊馬替尼使用劑量分開，隨兩餐膳食一起服用。若噁心症狀持續出現，則可以考慮使用止噁心藥物，例如丙氯拉嗪,奧坦西隆等來緩解。
6）皮疹的處理：
過敏性皮疹是TKI治療中非常常見的不良反應，大多數見於前臂和軀幹，見於面部的較少。皮疹常呈紅斑或斑丘疹樣損傷，瘙癢較為嚴重，不過絕大多數皮疹程度較輕度且具有自限性。輕度的皮疹可通過使用甾類藥物（如強的鬆）或抗組胺類藥物（如撲爾敏、息斯敏等）得到控制。
本文系黎緯明醫生授權釋出，未經授權請勿轉載。
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