肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位之一,50%~60%的結直腸癌患者最終出現肝轉移,其中同時性肝轉移約為15%~25%,異時性肝轉移約為22%~50%[1]。未能獲得治療的結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases,CRLM)患者中位生存時間只有5~12個月。而肝轉移瘤獲得根治性切除術後5年生存率可達40%~58%[2],遺憾的是在臨床上僅有不到10%的患者獲得了根治性的肝切除。近年來,隨著外科手術技巧、影像學和全身化療等方面技術的進步,越來越多的患者獲得了根治性手術的機會。由於肝臟轉移灶所在的部位、數目差別很大,對化療的敏感性不同,可能是同時性或異時性轉移;因此,在臨床上需根據病情的不同採取相應的治療措施。
一、可切除CRLM的外科治療
1.“可切除”標準的界定:外科手術是根治CRLM的最佳方法。隨著新的化療藥物的出現、外科手術技術的進步,究竟哪些患者適合手術切除其標準一直在不斷演進。目前比較一致的觀點認為,結直腸癌原發病灶、肝轉移灶能獲得根治性切除(R0切除),保留足夠的殘留肝臟功能(殘肝體積≥30%~50%),以及患者全身情況能夠耐受手術是“可切除”的充要條件。而肝臟轉移灶的大小、數目、部位和分佈不再是判斷是否能行根治性切除的決定因素。值得注意的是,對於那些預期切緣不足1cm、同時存在肝門淋巴結轉移或肝外可切除轉移灶(如肺或腹腔轉移灶)的病例,傳統的觀點認為這類病人是“不可切除”的。但近年來的研究表明,雖然預期切緣不足1cm,但只要鏡下切緣是陰性的,患者的預後仍與切緣超過1cm的患者類似[3];對於那些同時存在肝門淋巴結轉移的患者,Jaeck等[4]的研究資料表明在行肝切除的同時,行肝門淋巴結清掃,5年生存率仍可達38%;Elias等[5]報道在行肝切除的同時根治性地切除肝外肺轉移灶,患者5年生存率可達29%。因此,對於這類患者,應綜合分析患者全身情況,審慎地制定“個體化”的治療方案,而不應輕率地將其界定為“不可切除”。
2.可切除同時性CRLM的外科治療:對於結直腸癌在確診是合併肝轉移的手術治療,是一期同時切除原發灶和肝轉移灶,還是二期分階段切除目前仍存在著爭議[6-7]。傳統的做法是先切除結直腸的原發病灶,再二期切除肝臟轉移灶。研究表明,二期分階段切除的術後併發症明顯低於一期切除,特別是對於年齡超過80歲的患者;同時其在行肝切除前還可接受新輔助放化療,有助於降低術後複發率。但分期切除仍然存在以下不足:①在等待行肝切除過程中肝轉移灶可能進展導致“不可切除”;②累積住院時間延長,住院費用增加;③多次手術,對患者創傷較大。一期切除雖然避免了上述不足,但安全地實施仍需謹慎地選擇病例和熟練地掌握肝切除和結直腸癌根治術的手術技巧。中華醫學會外科學分會胃腸外科學組和結直腸肛門外科學組及中國抗癌協會大腸癌專業委員會聯合發起《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(草案)》[8]推薦符合以下標準的患者行一期同步切除:①結直腸癌原發病灶可根治性切除;②肝轉移灶小、且多位於周邊或侷限於半肝,肝切除量低於50%;③不伴有其他不可手術切除的肝門部淋巴結、腹腔或遠處轉移:④患者身體狀況允許實施聯合切除;⑤術者熟練掌握肝臟切除技術。手術可在同一切口、延長切口或不同切口進行。隨著腹腔鏡技術日益廣泛地應用於結直腸癌根治術和肝切除術,在腹腔鏡下一期完成原發灶和肝轉移灶的切除已成為可能,因此手術切口不再成為是否行一期切除的先決條件。值得強調的是,在急診情況下,如原發病灶出現出血、穿孔或梗阻等情況,則不宜行一期切除;或者切除肝臟範圍過大(如3個肝段以上的肝切除),亦應謹慎地選擇一期肝切除。
3. 可切除異時性CRLM的外科治療:結直腸癌在根治性切除術後約50%會發生肝轉移,因此,術後定期隨訪是必須的。當隨訪發現肝臟有轉移病灶時,應進一步全面系統地檢查,以明確結直腸原發灶是否復發和肝外是否存在其他轉移病灶。對依據上述“可切除”標準判定適合手術者採用手術治療。
4. 新輔助化療在可切除CRLM治療中的價值:對於可切除的CRLM是直接手術還是接受新輔助治療後再手術目前尚無定論。已有多個臨床研究顯示肝切除前接受新輔助治療患者術後無瘤生存時間和總的生存時間較直接手術者延長。同時新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據,指導術後化療方案的選擇;Adam等[9]還發現,化療後腫瘤仍進展的患者和化療敏感的患者,手術後的5年生存率分別為8%和37%,因此,新輔助化療的療效,還可作為患者預後評估的一個指標。但新輔助化療的弊端也不容忽視,一是化療藥物所致的肝損傷會增加隨後所進行的肝切除的手術風險,目前常用的新輔助治療的藥物如奧沙利鉑能導致肝血竇損傷,伊利替康能導致肝臟脂肪變性。歐洲癌症研究和治療組織的一項隨機性研究表明,術前和術後接受6週期FOLFOX4化療組和直接手術組術後併發症的發生率分別是25.2%和15.9%[10]。二是部分患者在接受新輔助化療後病灶影像學上完全消失,術中無法準確定位切除,而這些病灶可能存在殘留的癌細胞,進而成為術後復發的主要原因。基於上述原因,Chun等[11]認為並非所有患者均需要接受新輔助化療,只有那些存在多發轉移灶的患者,因可能還存在影像學無法顯示的隱匿性病灶,才需要接受新輔助化療。對於未接受化療或發現轉移灶12月前接受化療的患者,建議術前行2~3月的化療,化療結束4~6周後再行肝切除,有助於減少化療性肝損害對肝切除的影響;對於在發現肝轉移12月內已行化療的患者,建議直接手術治療。所有患者術後均應繼續行化療。
二、不可切除CRLM的外科治療
初始可切除的CRLM病例只有10%左右;對於大量肝轉移灶初始不可切除的病例,常常採用化療和放療等非手術的治療方法。近年來,隨著手術技術、影像學和全身化療等方面的進展,使部分初始不可切除的病例變為可切除的病例,改善了這一部分患者的預後。
1.門靜脈栓塞: 由於肝轉移灶常常多發,並位於不同的肝葉,切除所有病灶,常常因殘肝體積不足而導致術後肝功能衰竭。因此,術前準確的殘肝體積評價顯得尤為重要。隨著影像技術的進步,CT體積評估被廣泛地應用於評價預期殘留肝臟是否足以維持術後肝臟的功能。研究發現,預期殘留肝臟體積與整個肝臟的體積比在肝臟正常的患者至少應大於20%,存在化療性肝損傷的患者至少應大於30%,而在合併有慢性肝病的患者,至少應大於40%;同時,對於那些合併有糖尿病、高體重指數(body mass index, BMI)和/或代謝紊亂綜合徵的患者,因常伴有肝臟脂肪變性,肝臟再生能力下降,在行肝切除術時,需要保留更多的殘留肝臟。門靜脈分支栓塞可導致栓塞葉肝臟萎縮而非栓塞葉肝臟體積代償性肥大,當預期殘留肝臟體積不足時,可在術前栓塞門靜脈至擬切除肝臟的分支,在栓塞後3~4周,非栓塞肝葉即預期殘留的那部分肝臟就會發生代償性肥大,肥大後的肝臟就有可能維持術後殘肝的功能,使一部分不能手術的患者獲得了手術的機會。對於那些合併有慢性肝臟疾病的患者,等待非栓塞肝葉再生的時間可能會更長,需6~8周。多個臨床研究資料表明,門靜脈分支栓塞本身並不會造成嚴重的併發症,栓塞可經皮經肝穿刺門靜脈分支後實施,亦可在右下腹作小切口後經回結腸靜脈穿刺置管後實施。
2.分兩期切除肝臟轉移灶(two-stage hepatectomy):對於一些病灶多發並分佈於左右半肝的病例,所有病灶無法在一期切除,可以在一期區域性切除那些存在於預期殘留肝臟的小病灶,然後行門靜脈分支栓塞,在2~3月後,若腫瘤無進展且預期殘肝再生後體積達到安全肝切除的要求,可二期切除栓塞的肝葉,從而達到根治性切除的目的。在兩次肝切除之間推薦常規進行化療。Jaeck等[12]報道25例行分期切除肝臟轉移灶的患者,3年生存率為54%,圍手術期死亡率為0,兩次肝切除併發症的發生率分別為15%和56%。因此,對於一些謹慎選擇的病例,分期切除肝臟轉移灶是可行的,亦可改善患者的預後。
3.通過化療使肝轉移灶縮小後再行肝切除:有研究表明, 14%~38%的初始不可切除的CRLM患者,在接受新輔助化療後,由於肝臟轉移灶縮小而成為適合行根治性肝切除的病例。在接受化療過程中應定期行CT肝臟體積評估,只要轉移灶體積縮小至可安全地行肝切除就應儘早停止化療並實施肝切除,因為過長時間的化療將增加肝切除的手術風險。
三、處理肝轉移灶的常用外科手段
1.手術切除:對於大多數患者來說,手術切除肝轉移灶是獲得根治性治療的最佳手段。肝轉移灶切除後至少應該保留3根肝靜脈中間的1根,且殘肝的體積在同時性肝切除時不應少於50%,異時性肝切除時不應少於30%。對於是否行解剖性肝切除尚無定論。一般認為,為了在根治性切除的同時儘可能保留更多的肝組織,可對大的病灶行解剖性切除,而小的病灶行非解剖性切除。
2.消融治療:包括射頻消融、微波消融和無水乙醇消融等。消融治療常常與手術聯合使用,如在切除右肝大的轉移灶的同時,對於位於左肝實質內的小病灶實施消融治療;或通過各種消融手段先處理預期殘留肝臟內的小病灶,再行門靜脈栓塞,待肝臟增生後再手術切除栓塞的肝葉。因各種消融手段均有腫瘤殘留的可能,所以對於3cm以上的病灶應慎用。
總之,隨著多學科的參與,CRLM的治療手段日益豐富起來,但是否能根治性切除肝臟轉移灶仍是當前影響CRLM患者預後的重要因素。通過多學科協作,儘可能提高CRLM患者肝轉移灶的根治性切除率,有助於改善這類患者的預後。
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