肝轉移是結直腸癌最常見的轉移之一,也是影響患者預後的主要因素,如果不進行治療,大部分患者自然生存期不超過12個月,而接受系統化療者中位生存期也不足24個月,5年總體生存率低於8%。研究發現,在結直腸癌肝轉移患者中,約20%~35%的轉移部位僅限於肝臟,對於這部分患者,肝轉移灶完整的手術切除可將其5年生存率提高到40%左右,但目前只有15%~20%的患者適合手術切除,且有近2/3的患者出現術後復發轉移。因此,如何提高手術切除率及如何延長術後無病生存期就成為臨床關注的焦點之一。
結直腸癌肝轉移灶可分為可切除和不可切除兩類,但二者在臨床上很難嚴格區分。目前認為,只要保證術中可以切除全部肉眼可見病灶、切緣陰性且能保留足夠的肝功能,即為可切除,而轉移灶的數量、大小已不再是影響手術的主要因素。
新輔助化療
對於結直腸癌肝轉移患者,新輔助化療(即術前化療)可能具有如下優勢:
①使腫瘤縮小,增加手術切除率,降低手術風險;
②提示化療藥物的敏感性,如果術後病理顯示腫瘤組織有壞死,則提示術前化療有效,從而為術後化療方案的選擇提供幫助;
③殺滅微轉移病灶,提高根治率。
可切除肝轉移灶
對於肝轉移灶可切除者,多項Ⅱ期臨床研究顯示,術前新輔助化療並不增加手術相關死亡率。EORTC前瞻性Ⅲ期研究顯示,與單獨接受手術的患者相比,手術前後接受6個週期FOLFOX4化療者在手術切除率方面無顯著差別,圍手術期死亡率未見增加,而3年無病生存率有顯著提高(42.4%對33.2%,P=0.025)。這提示圍手術期化療可為結腸癌肝轉移患者帶來生存優勢。
儘管如此,新輔助化療可能使肝內病灶部分或全部消失,導致術中難以尋找病灶而無法進行根治性切除。伯努瓦(Benoist)等的研究發現,83%的化療後完全緩解(CR)的肝轉移灶並未達到病理學完全緩解,一年內必然復發,因此對於影像學達到CR的病灶也需要手術切除,但是由於病灶已經消失致使手術很難達到R0切除。可見新輔助化療要適可而止,達到手術條件即可手術,但臨床上對於這個時機很難把握,需要醫生不斷總結經驗,逐步提高把握能力。
對於肝轉移者,目前傾向新輔助化療不宜超過6個週期。這是因為根據臨床經驗,化療5~6個週期後達到化療療效最高峰,如果繼續增加化療週期數,一方面將影響患者體力狀況,另一方面腫瘤進展的可能性也將增加。當然也有學者認為,化療將導致手術延期進行,少部分患者可能由於化療期間腫瘤進展而失去手術機會,所以定期複查判效非常必要。一般2~3個週期判效一次,如果懷疑腫瘤進展應隨時複查,以避免無效化療而延誤手術時機。
不可切除肝轉移灶
對於無法手術切除肝轉移灶的患者,進行新輔助化療可使相當一部分患者的肝臟腫瘤縮小或消失,由不可切除轉變為可切除,從而增加手術切除率。
多數研究顯示,對於無法手術切除的患者,給予以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案治療後肝臟切除率達10%~40%,5年生存率可達到30%~40%,證實新輔助化療可以提高結直腸癌肝轉移灶的手術切除率。但術後70%以上患者將出現肝內復發,這一比例明顯高於初治時即為可切除者。可見對於不可切除的肝轉移灶,新輔助化療可使部分患者獲得二次手術的機會,延長生存期,但很難達到完全治癒。
手術治療
手術切除是結直腸癌肝轉移患者可能獲得長期生存的唯一治療手段,對於可切除的同時性肝轉移手術主要有兩種方式――同時切除或分期切除。
2009年馬丁(Martin)等的研究認為,與分期切除相比,肝轉移灶與原發灶同時切除在手術併發症的發生率方面無顯著差異,但住院時間較短。而在兩種術式對患者生存的影響方面,目前尚缺乏足夠證據證明孰為更優,因此手術方式的選擇需要依據肝轉移的情況(轉移灶數量、大小和分佈)、患者狀況(體能狀況、有無基礎疾病等)以及外科醫生的經驗來決定。對於難以同時切除的患者,可先切除原發灶,隨後進行化療,2~3個月後再行轉移灶切除。
對於異時性肝轉移,如果發生於術後輔助化療中或化療後短時間內,此時再行新輔助化療相當於進行二線治療,而晚期和轉移性結直腸癌二線治療的有效率較一線治療明顯降低,僅為20%左右,故這部分患者從新輔助化療中獲益的可能性顯著減小,對於此類患者如果可以手術切除,可直接行手術切除。
術後輔助化療
結直腸癌肝轉移患者即使接受了根治性切除,仍面臨較高的復發風險。為了降低複發率、延長生存期,術後應行輔助化療。2008年,米特里(Mitry) 等對兩項Ⅲ期研究進行的分析結果表明,術後輔助化療組在中位無進展時間(PFS,27.9個月對18.8個月)和中位總生存期(OS,62.2個月對47.3個月)方面均較單純手術組具有優勢,且多因素分析顯示,輔助化療是PFS和OS的獨立影響因素,肯定了輔助化療的作用。
輔助化療常用的藥物主要包括氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑、伊立替康等,以氟尿嘧啶類為基礎的聯合用藥方案是目前最常用的化療方案。具體方案的選擇可依據術前新輔助化療療效情況、患者身體狀況及基因分型等方面進行綜合考慮。
射頻治療
近年來射頻治療在肝臟腫瘤治療中的應用已越來越廣泛,在結直腸癌肝轉移方面,有研究認為,對於腫瘤直徑小於3 cm的病灶,射頻治療可獲得與手術治療相近的遠期療效,且不良反應相對較輕;而對於腫瘤直徑較大的患者,射頻治療後區域性複發率高於手術,但仍優於未行區域性治療者,提示對於病灶較小或身體情況差難以耐受手術的患者,射頻治療是一個可供選擇的治療方式。
隨著研究的深入,以手術為主的多學科綜合治療已成為結直腸癌肝轉移的主要治療手段,這一進步改變了以往惡性腫瘤一旦發生遠處轉移即失去手術機會的觀念。採取新輔助化療、輔助化療可使腫瘤縮小,提高R0切除率,降低術後複發率,從而延長患者的生存期。在制定治療方案前,需充分考慮患者自身特點、既往治療史等,並由腫瘤外科、內科及影像科等多學科醫生共同研究,以為患者制定最佳的治療方案。
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