化療是治療結直腸癌肝轉移（CLM）重要方法之一。在5 - 氟尿嘧啶為基礎的化療的時代，對不能手術切除的患者腫瘤反應率和平均生存時間分別為約20％和11個月，.結合5 - 氟尿嘧啶與奧沙利鉑（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI方案）的現代方案腫瘤反應率超過50％，即使輕微療效的患者，行肝切除術後5年生存率為25-40％【1】，使不能手術切除的患者生存期延長為22-24月，肝切除術和現代化療的結合使在選擇的病人中 5年生存率接近60％。最近的一項前瞻性隨機對照試驗比較FOLFOX方案（6個週期）聯合手術（N= 159）與單純手術（N =170）治療CLM圍手術期患者的預後影響，。聯合治療組增加了3年無進展生存期（35.4比28.1％，P =0.058）【2】，然而，隨著療效的提高，化療也對肝造成了損傷，包括脂肪變（脂肪變性），脂肪性肝炎，靜脈閉塞性疾病稱為肝竇阻塞綜合徵（SOS）等【3】。河南省人民醫院腫瘤內科羅執芬
在此回顧一下這些潛在的化療相關肝損傷對CLM的手術結果的影響。
一，化療相關肝損傷的分類
脂肪性肝病（脂肪變性）是越來越多的受到西方社會關注，驗屍報告表明有6-11％的普通人群有肝臟的脂肪改變。脂肪變性的嚴重程度，病理分級按含脂肪包裹體的肝細胞與所有肝細胞的百分比分級（輕度30％，中度，30-60％，嚴重 60％）【4】，既往酗酒，非酒精性脂肪肝（NAFLD）者，其脂肪變性患病率上升。肥胖，2型糖尿病，甲狀腺功能減退，代謝綜合症，各種藥物和毒素均為易患因素。而第二次打擊中涉及氧化應激反應，導致脂質過氧化，內毒素介導的細胞因子的釋放，促使下一階段的壞死性炎，主要組織學特徵與正常肝組織相比，脂肪變性產生特有的黃色外觀。脂肪性肝炎肝臟疾病的“二次打擊理論”表明，脂肪變性構成變性，小葉炎症，肝細胞的空泡變性。與酒精消費量不相關的脂肪性肝炎被稱為“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的，而與化療相關的脂肪性肝炎被稱為化療相關的脂肪性肝炎。雖然“二次打擊”的發病機制還不完全據瞭解，化療引起的肝損傷的機制被認為是二次氧化應激反應的產物，以致誘導腫瘤細胞的凋亡，脂肪變性的肝臟似乎最易受再生能力受損異常先天免疫功能的影響。。肝竇阻塞綜合徵（SOS）是另一種化療相關結果。組織病理學特徵包括中心帶肝細胞水腫，解剖細胞線，和纖維化肝竇閉塞，導致肝竇水平的紅細胞擠塞情況。更嚴重的血管毒性包括出血性小葉中心壞死和再生結節增生【5】。SOS是血竇參與的半定量分級量（輕度：1 /3，中度：1 / 3至2 / 3，嚴重的：（2 / 3），巨集觀證據的特點是藍色肝變色。
二．化療相關的肝損傷
不是所有的化療病人均發展肝損傷，但很少有風險因素被確定。代謝紊亂，如肥胖，糖尿病和高脂血症已直接與脂肪變性和更高程度的脂肪肝相關，這些常見的合併症，可能會進一步增加化療的肝損傷的易感性。Brouquet等發現身體質量指數（BMI）大於27 kg/m2和高血糖是與脂肪變性相關的獨立因素【6】。
5 - 氟脲嘧啶是現代化療中的基石，已經證明他與脂肪性肝炎，SOS的發生有關。早在1990年，蔡司等在接受5 - FU治療後患者中 40-47％發展成脂肪變性，雖然有些變化可能是可逆的。 加入奧沙利鉑或伊立替康導致由於其特定的毒性增加肝損傷。費爾南德斯等第一次證明顯與5 - FU單獨或沒有化療相比，與伊立替康或奧沙利鉑增加的脂肪性肝炎評分和肝損傷的程度，Vauthey等通過分析每個患者的切除標本評價每種藥物的病理影響得出伊立替康與脂肪性肝炎，奧沙利鉑與SOS的產生有關（P = 0.001）。具體來說，發現在接受奧沙利鉑後患者19％有SOS，而伊立替康組僅有4％後（P = 0.001）【7】。這證實了Rubbia的最初報告，即發現SOS的患者中78％以上的患者接受過奧沙利鉑的治療【8】。Karoui等報道接受化療的患者肝竇擴張率較高較對照組（49％ VS14％，P= 0.005）【9】新增抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體貝伐單抗，可能對奧沙利鉑誘導肝竇損傷有保護作用。 Ribero等報告肝竇擴張的發生率接受奧沙利鉑加貝伐珠單抗組顯著降低。任何等級的肝竇擴張的發病率在這種組合方案減少到一半（27％ vs54％），重度者以不到一個嚴重的（2-3級）的肝竇擴張者減少到三分之一（8％ vs28％）【10】。
三，肝損傷對圍手術期的影響
Behrns等首先報道了肝脂肪變性後，CLM的肝大部葉切除術對圍手術期的影響，表明發病率和死亡率增加於脂肪變性的嚴重程度有關。Belghiti等報告脂肪變性患者（n=37）與正常肝(n= 710)增加CLM切除後的併發症發生率（22VS8％，P= 0.001）【11】。同樣麥科馬克等也發現脂肪變性患者（N= 58）肝大部切除後主要併發症發生率（27％）明顯高於的與相比，與對照組（5％，P = 0.001）0.39沒有研究證明圍手術期死亡率有不同【12】。 一個485例患者的最大規模的研究表明325例脂肪變肝患者與160例對照組，多因素分析發現，脂肪變性是一個獨立的術後併發症的預測指標（P=0.01）。所有併發症和感染髮生率分別為62％和43％，脂肪變性組（N= 102）為35%，而對照組為14％（P =0.01），死亡率有上升趨勢，但它並不顯著【13】。Gomez等證實CLM的肝大部葉切除術增加感染率，重症監護病房（ICU）使用率，和脂肪變性患者的生化指標惡化。40多因素分析分析顯示，脂肪變性的嚴重程度可作為一個獨立因素的預測術後併發症發生率（P = 0.001）【14】。
總之，目前的資料表明，中度至重度脂肪變性目前行肝切除術時，術後併發症發生率增加，主要是感染，但對死亡率沒有明顯的影響。
四，脂肪性肝炎
脂肪性肝炎對肝切除的影響報道較少。 Fernandez等人第一次描述了身體質量指數.大於 35 kg/m2伴發脂肪性肝炎的病人，術前5- FU聯合奧沙利鉑治療可能增加脂肪性肝炎的發生。Vauthey等多中心臨床研究提示由伊立替康為基礎的化療誘發脂肪性肝增加CLM杆大部切除術後90天死亡率（14.7％vs1.4％，P = 0.001）。脂肪性肝炎患者術後肝功能衰竭的發生率高於對照組（6％vs1％，P= 0.01）【15】。研究人員發現，脂肪性肝炎的發展與兩次打擊理論的一致的，體重指數大於25 kg/m2的患者更容易發展脂肪性肝炎。因此，似乎脂肪性肝炎有不利術後肝功能的影響及患者肝切除術後的生存，在已確診或涉嫌明顯的脂肪性肝炎，肝大部切除應謹慎對待。
五，肝竇阻塞綜合徵（SOS）
鉑類是最常見的與SOS發生有關藥物，但它如何影響術後恢復仍然不清楚。，Karoui等報道奧沙利鉑為基礎的化療與對照組相比顯著增高患者術後併發症發生率（38％ vs 14％，P = 0.03）。這主要歸因於瞬態肝功能衰竭發病率在化療組較高（11％vs0％）【16】。Aloia等發現患者後奧沙利鉑使用後更有可能增加圍手術期輸血率（平均1.9％ - 0.5個單位，P = 0.03），並且住院時間較長（15日vs 11天，P= 0.02），推測由於殘肝的肝竇改建和出血小葉中心壞死發病率較高【17】。患者接受一個以上的單位輸血病人有死亡率增加得趨勢。斯特拉斯堡報道通過術前測量吲哚青綠排洩實驗測定伴發SOS的患者受損肝儲備功能，與正常肝組織相比CLM肝大部切除術有較高的發病率（P = 0.03）和住院時間較長（P = 0.006）【18】。最近的研究把SOS分成的兩個組成部分即肝竇纖維化和擴張，纖維化與術中輸血需求增加和肝切除術後肝功能衰竭的發生有關【19】
目前的資料說明了肝竇阻塞綜合徵在大腸癌肝轉移中臨床重要性，這種靜脈阻塞性質病理改變容易使人增加了輸血和肝切除後的併發症發病率。
六，肝臟損壞時間對手術的影響
雖然一些研究已經證明化療相關的肝損傷對圍手術期的發病率影響，也有許多研究直接比較了CLM無術前化療與有術前化療的肝切除術發現顯著性差異【20】。一種可能的解釋是這種差異是與化療的時間和病程相關的。有證據表明化療停止後短期內行肝切除術，可能會損害肝臟殘餘功能，理論上，較長的時間間隔，可提供肝臟時間來恢復任何可逆的化療的肝毒性。威爾士等比較252例患者化療後接受肝切除和245例沒有術前化療的手術切除者比較.，併發症發生率總體上化療組敗血症（2.4％）和呼吸（10.3％），對照組（0和5.3％，P
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