摘要：靜脈血栓栓塞疾病主要是指深靜脈血栓和肺動脈栓塞，是圍手術期的重要併發症，嚴重影響手術的結果。對於圍手術期靜脈血栓疾病的診斷和治療一直存在不少爭議，包括D-二聚體、彩超的診斷價值與合理應用；抗凝藥物的選擇、給藥時機與持續時間；濾器植入和溶栓治療的指徵等問題。更多的循證醫學資料不斷地修正既往的診治策略、更新臨床醫生的診治觀點。美國胸科醫師學會（ACCP）指南在指導圍手術期血栓栓塞性疾病的診治中一直起著舉足輕重的作用。
圍手術期的靜脈血栓栓塞性疾病主要是指下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺動脈栓塞（pulmonary artery embolism，PE），DVT和PE合稱為靜脈血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。VTE發病率高、危險性大。目前，美國每年VTE 的成人發病率至少為0.1％，80歲的人群中發病率達0.5％，每年新發的VTE 病人＞200萬例；據估計美國每年有2萬人死於PE，其中11％在發病1h後內死亡［1］。國內雖然沒有關於圍手術期VTE發病率的確切流行病學報道，但是近年來不同學科各自的報道顯示其發病率正逐年攀升［2-3］。凝血功能亢進、血流停滯、靜脈壁損傷是靜脈血栓形成的三要素，圍手術期因這三要素疊加造成VTE 的發病率明顯升高，由於疾病特點和手術方式的不同，骨科、婦產科、普外科、泌尿外科等科室的病人術後發生VTE的概率較高。圍手術期發生VTE 的高峰時段為手術後1周之內。
1 圍手術期VTE的診斷
1.1 D-二聚體的診斷價值
D-二聚體是VTE診斷過程中最重要的實驗室指標，其價值主要體現在當其水平未升高時可除外VTE。D-二聚體是纖溶酶溶解交聯纖維蛋白後形成的特異性血漿蛋白。在急性VTE事件中D-二聚體水平升高，因此，D-二聚體是近期DVT或PE的敏感性檢查指標。其他情況包括菌血症、妊娠、外科手術、惡病質等也可導致D-二聚體水平升高，因此，D-二聚體是一種診斷VTE敏感性高而特異性不強的指標。所有懷疑DVT的病人均應進行D-二聚體檢測，常用檢測方法包括兩種：乳膠凝集法和ELISA法，而ELISA法測量的結果特異度更高。D-二聚體＜0.5mg/L（ELISA 法）的陰性預測值達95％［4］。
1.2 DVT的診斷
DVT的診斷主要依靠超聲檢查。靜脈加壓超聲（compression ultrasound，CUS）是目前廣泛應用的、診斷可疑DVT病人的無創檢查。對於近端DVT 診斷的敏感度為97％，特異度為98％。但是CUS只檢查腹股溝和N窩處靜脈，對診斷下肢遠端DVT的敏感度和特異度均較低。完全加壓超聲（complete compression ultrasound，CCUS）通過加壓超聲（2cm/階段）檢測連續股靜脈、N靜脈和小腿靜脈，CCUS診斷遠端DVT的準確性明顯提高［5］。下肢深靜脈造影一度是診斷DVT的金標準，但是由於其有創、有X線輻射等缺點，逐漸被超聲檢查所代替。
1.3 PE的診斷
PE的診斷主要依靠多層螺旋CT，肺動脈造影是診斷PE的金標準，但是由於其創傷性而應用較少，通氣灌注掃描仍是一種重要的檢查方法。多層螺旋CT是一種新型PE診斷手段，具有快速、無創、準確的優勢，其成像時間短、薄層掃描、廣泛的覆蓋以及良好的影象後處理質量，已明顯提高了肺栓塞的診斷效果。多層螺旋CT 血管成像可清晰顯示肺段動脈和多數亞段肺動脈， 其亞段PE 顯示率達到94％，其中5級和6級分支的顯示率分別為74％和35％。肺動脈造影是診斷PE的金標準，其假陽性少，不易漏診；但因其為創傷性檢查，費用較貴、併發症較多，在臨床上的應用日益減少。目前主要用於臨床上高度懷疑PE，而無創性檢查又不能確診者，或者在肺動脈機械溶栓術中應用。通氣灌注肺掃描既往一直是肺栓塞的首選無創性診斷方法，有很高的特異性和敏感性，但是在顯示具體栓塞部位和形態時，不如螺旋CT直觀，兩者互相補充可進一步提高診斷率［6］。
1.4 VTE診斷策略
第9版美國胸科醫師學會（ACCP）指南對診斷的最佳策略做了推薦：（1）對於疑診為首發下肢DVT的病人，建議用DVT驗前概率（Well’s評分系統）的臨床評估來指導診斷過程，而不是所有病人均行相同的檢查（2B級）。（2）對於首發下肢DVT驗前概率低的病人，推薦D-二聚體水平檢測或近端CUS檢查，優於不做診斷檢查（1B級）、血管造影（1B級）以及CCUS檢查（2B級）。（3）對於首發DVT驗前概率中等的病人，推薦行高敏感度D-二聚體水平檢測、近端CUS或CCUS檢查（1B級）。（4）對於首發DVT驗前概率高的病人，推薦行CUS或CCUS檢查（1B級）［7］。首發DVT 診斷傾向於驗前概率評估、D-二聚體檢測以及超聲檢查的聯合應用。
2 圍手術期VTE的預防
2.1 VTE的預防手段
圍手術期VTE治療的重要一環是預防，預防VTE的發生比任何治療更有實際意義。VTE的預防主要包括機械抗栓裝置和抗凝藥物的應用。
2.1.1 機械抗栓裝置
包括加壓彈性長襪、間歇充氣加壓裝置、足底靜脈泵等，均可增加下肢靜脈血液迴流，減少靜脈血液淤積，從而預防圍手術期VTE的發生。機械抗凝裝置的優點是在防止血栓形成的同時不增加出血風險；缺點是不適合用於下肢創傷和下肢手術者、病人依從性較低，臨床應用受限。
2.1.2 抗凝藥物
抗凝藥物根據給藥的方式分為腸外用藥和腸內用藥兩類。腸外藥物有普通肝素、低分子肝素、抗xa因子（磺達肝癸鈉）和凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑（阿加曲班）等。肝素主要以ATⅢ結合從而起抗凝作用，優點是起效快，監測和對抗方便，缺點是肝素應用後出血的風險明顯增加。低分子肝素主要通過抑制Xa因子起作用，而抑制IIa因子的作用較弱，因此出血風險明顯降低。普通肝素和低分子肝素的共同缺點是引起肝素誘導的血小板減少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）。磺達肝癸鈉是全球第一個Xa 因子間接抑制劑，優點在於起效迅速，作用持久（每日1 次），無HIT 發生。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合而發揮其抗凝作用。
腸內給藥的抗凝藥有經典的維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）華法林，通過干擾肝臟合成依賴於維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ而抑制血液凝固。華法林的缺點是治療窗較窄，容易引起大出血。新型的腸道內給藥抗凝藥有直接的Xa因子抑制劑如利伐沙班和凝血酶抑制劑如達比加群。利伐沙班服藥期間無需監測凝血功能和調節劑量，抗凝效果和華法林類似但是出血風險明顯減低。達比加群可以直接抑制遊離的及與血栓結合的凝血酶，從而阻斷纖維蛋白原被催化成纖維蛋白，達比加群對VTE的療效不劣於依諾肝素［8］。
2.2 VTE的預防策略
第9版ACCP指南對非骨科手術的VTE預防做了如下推薦：（1）當VTE發生風險很低（發生率＜0.5％；參考Rogers或者Caprini評分系統）時，除了早期下床活動外，推薦不予特殊的藥物（1B級）或機械（2C級）抗栓預防。（2）當VTE發生風險較低（發生率為0.5％~1.5％）時，建議使用機械抗凝預防（傾向於用間歇充氣加壓裝置）（2C級）。（3）當VTE發生風險為中度（發生率為1.5％~3.0％）且不伴有大出血風險時，建議使用低分子量肝素（2B級）、低劑量普通肝素（2B級）或間歇充氣加壓裝置（2C 級）。（4）當VTE發生風險較高（發生率為3％~6％）且不伴有大出血風險時，推薦使用藥物抗凝預防，如低分子量肝素（1B級）或低劑量普通肝素（1B級），並建議聯用機械抗凝預防（2C級）。（5）對於VTE發生風險較高且將行腹部或盆部腫瘤手術的病人，推薦延長術後低分子質量肝素抗凝預防時間（至術後4周）（1B級）。（6）對於有中度至高度的VTE發生風險且伴有大出血風險或出血後果極其嚴重的病人，建議使用機械抗栓預防（傾向於間歇充氣加壓裝置）；當出血風險降為較低時，藥物抗凝預防才可啟用（2C級）。（7）對於任一危險層次的病人，不建議給予下腔靜脈濾器作為初級預防（2C級）［9］。
3 圍手術期VTE的治療
VTE的治療主要包括抗凝和溶栓治療，濾網的植入僅限於部分有手術指徵的病人。其他的一些治療方法包括機械溶栓、取栓術和血栓切除，應用於合適的病人，能進一步提高治療效果。
3.1 VTE的抗凝治療
抗凝治療是VTE治療的基石，對於沒有治療禁忌的病人，都應給予抗凝治療。國內目前比較認同的方案是在診斷VTE後早期給予腸外抗凝藥，如低分子肝素或磺達肝癸鈉，然後逐漸過渡到腸內給藥的抗凝藥，常用的是華法林。對於有華法林使用禁忌證者可以選用利伐沙班作為長期口服抗凝藥。第9版ACCP指南對不同情況VTE病人的抗凝強度、抗凝藥物的選擇和治療時間做了推薦：（1）對於急性DVT或PE的病人，推薦腸外抗凝劑（1B級）或利伐沙班作為初始抗凝治療；建議低分子量肝素或磺達肝癸鈉治療，優於靜脈（2C級）或皮下注射（2B級）普通肝素治療， 推薦早期口服VKA 治療（例如在應用腸外抗凝藥的當天），並延續腸外抗凝最少5d，直到INR 為2.0以上至少24h。（2）對於近端DVT或PE的病人，推薦抗凝治療時間持續3個月（1B級）。（3）對於由手術或一過性非手術危險因素所引起的首次近端DVT或PE病人，推薦持續3個月的抗凝治療（1B級；對於由非手術危險因素引起且出血風險為低度或中度時，推薦級別降為2B級）。（4）對於無誘因的首次發生近端DVT或PE病人，如果伴有低度或中度出血風險，建議長期抗凝治療（2B級）；如果伴有高度出血風險，推薦持續3個月抗凝治療（1B級）。（5）對於合併癌症的首次發生近端DVT或PE病人，推薦長期抗凝治療（1B級；如果伴有高度出血風險，推薦級別降為2B級）。建議低分子量肝素治療（2B級）。如果不能使用低分子肝素，VKA優於對達比加群或利伐沙班（2B級）。（6）對於廣泛淺靜脈血栓形成的病人，建議使用預防性劑量的磺達肝癸鈉或低分子量肝素（2B級），磺達肝癸鈉優於低分子量肝素（2C級）［10］。
3.2 VTE的溶栓治療
VTE另一個重要治療內容是溶栓，溶栓的目的為了減少血栓的負荷、恢復靜脈管腔的通暢、降低血栓後綜合徵（post thrombotic syndrome，PTS）的發生率。溶栓的方式有系統性的全身溶栓和經導管的區域性直接溶栓。前者雖然可以促進靜脈血栓溶解，對急性期DVT病人的靜脈瓣膜有一定的保護作用，但出血併發症的發生風險明顯高於單純抗凝治療。經導管直接溶栓使得溶栓藥物能夠直接接觸血栓，區域性藥物濃度大，溶栓效果更好；而全身其他部位藥物濃度低，出血風險明顯降低，已成為臨床醫師更加傾向選擇的治療手段。常用的溶栓藥物是尿激酶、重組鏈激酶和組織型纖溶酶原啟用劑。但是第9版ACCP指南針對常規的DVT或者PE仍推薦抗凝治療而不是經導管直接溶栓治療（2C級）。包括筆者在內的較多學者認為：如果病人發生PTS 可能性較大而區域性溶栓出血風險不大，進行經導管溶栓治療是合理的［11］。第9版ACCP指南指出當PE病人出現低血壓時［收縮壓＜90mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或突然減少了40mmHg 且持續時間＞15min］，同時出血風險不高，全身溶栓治療是合理的（1B級）；建議在短時間內輸注藥物（2 h）進行系統性的溶栓。對於系統性溶栓無效的PE病人，指南建議可進行經導管的直接溶栓治療（2C級）［10］。
3.3 下腔靜脈濾器植入
下腔靜脈濾器植入能夠有效預防PE，但是濾器本身是異物，可加重血栓形成，同時植入後有移位、刺破血管等併發症。近年來，臨時濾器的應用減少了植入後的遠期併發症。可回收濾器既可以作為永久濾器植入，也可以在血栓脫落高風險期後取出，應用更為靈活。既往，無論是在國內還是國外，下腔靜脈濾器都有過度使用的趨勢。目前第9版ACCP指南只建議對有抗凝禁忌的VTE病人植入濾網，推薦使用臨時濾網，當出血風險停止後即可取出濾網進行抗凝。濾器植入後有增加血栓復發的風險，既往我們建議對濾器植入後的病人延長抗凝時間，但是ACCP推薦對濾器植入病人維持常規抗凝治療時間［10］。
3.4 其他治療
包括血栓切除和機械溶栓治療。血栓切除由於其較大的創傷和術後再發血栓的風險較高，目前無論是在DVT或者PE病人中應用均較少。機械性溶栓通過震動等方式結合溶栓藥物加快血栓溶解，能夠進一步減少溶栓藥物、降低出血風險和提高溶栓效果。第9版ACCP指南不推薦對病人常規進行血栓切除（2C級），對機械性溶栓未作評價。對於系統性溶栓無效的低血壓PE病人，指南建議可進行血栓切除治療（2C級）［10］。
4 阿司匹林在抗凝中的地位和角色轉變
阿司匹林是一個具有100多年曆史的古老藥物，主要起到抗血小板凝集的作用。既往我們認為阿司匹林對預防動脈血栓有效，而對預防靜脈血栓無效。近年來，阿司匹林在抗凝中的作用和定位引起了再次的討論。在2012年以前的ACCP和美國骨科醫師學會（AAOS）指南中，關於阿司匹林在抗凝中的作用觀點是不同的。第8版ACCP指南中圍手術期抗凝的目標是預防任何的VTE而沒有關注出血的風險，因此，反對使用阿司匹林作為任何的抗凝目的使用，強烈推薦低分子肝素進行抗凝；而AAOS的指南同時關注抗凝的出血併發症，因此，AAOS指南中把包括阿司匹林在內的多種藥物列入可以選擇的範圍。第9版ACCP指南考慮到了出血的風險，圍手術期抗凝的目的是預防有症狀的VTE 而不是所有的VTE；而在此期間一項最大的關於阿司匹林抗凝效果的研究顯示，在全髖置換術中口服阿司匹林28d的抗凝效果並不劣於達肝素鈉［12］。因此，第9版ACCP指南建議在骨科手術中阿司匹林可以單獨作為抗凝藥物使用（1B級）。指南中雖然沒有直接提及在非骨科手術中是否可以將阿司匹林作為單獨抗凝藥使用，但是可以據此作為借鑑，對於那些有使用低分子肝素禁忌的病人，阿司匹林也是圍手術期抗凝藥物一種的選擇［7］。
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