NCCN指南是建立在循證醫學基礎上的應用最廣泛、最權威的腫瘤學臨床診治指南之一。腎癌診治領域近年來進展迅速，NCCN腎癌臨床實踐指南也不斷推出新的版本，以跟進最新的前沿進展。本文對最新的2011年第2版NCCN腎癌指南進行解讀，希望能為臨床醫生深入理解和應用指南指導腎癌診治提供幫助。
一、腎癌的診斷流程、分期以及預後因素
按照指南推薦的標準診治流程，對於腎臟可疑腫塊進行病史收集、體格檢查、實驗室檢查、腹盆腔CT/MRI、胸部CT檢查，以建立初步的臨床分期診斷。對於有臨床指徵的患者考慮進行腦部MRI或骨ECT顯像檢查以進一步明確診斷。對於取得組織學型別後可以決定下一步手術或其他治療策略的患者，可以考慮進行細針穿刺活檢。
實驗室檢查應包括血常規、生化（包括血清鈣、肝功能、血肌酐、LDH）、尿常規等。尤其血紅蛋白、血清鈣、LDH等，是預後判斷的重要指標。NCCN指南對於腎細胞癌患者不良預後因素進行了定義，包括以下六項指標：LDH高於正常值上限的1.5倍、血紅蛋白低於正常值下限、校正血清鈣水平高於10mg/dL、確診至開始系統治療的時間間隔小於1年、KPS評分≤70、轉移器官數目≥2個；同時具有上述3個或3個以上因素的患者為高危患者，預後不佳。
本次新版指南的一大更新在於，對於疾病分期採用了2010年AJCC腎癌的最新分期，在此不做贅述。
二、腎癌的手術治療
手術治療仍是腎癌治療的主要手段。新版指南的手術治療推薦較老版進一步細化，對於Ⅰ~Ⅲ期的各期手術選擇均提供了推薦。
手術治療推薦進一步細化
對於臨床診斷為ⅠA期患者，指南推薦進行保留腎單位手術；有條件的單位可以在機器人輔助或腹腔鏡下進行NSS（指南同時提出還沒有開放式手術或腔鏡下手術的直接對比資料）。
對於腫瘤位於腎中部等無法進行NSS的患者應考慮根治性腎切除術。部分侷限性腎腫瘤患者可以考慮接受密切的觀察而暫緩手術；研究顯示，對於腎臟小腫瘤選擇密切隨訪，待腫瘤進展時再進行手術是一種合理的治療策略；另外，對於預期生存較短或伴有多種合併症導致手術風險較大的侷限性腎腫瘤患者，應首選密切觀察。指南對於ⅠA期患者還推薦了熱消融治療，主要是考慮其侵襲性更小，同時遠處無復發生存與傳統手術相似。
無論是NSS或是RN，均為ⅠB期患者的標準治療推薦。而對於Ⅱ、Ⅲ期患者則一致推薦RN。對於伴有下腔靜脈或心房內癌栓的患者，其根治性腎切除術由於涉及癌栓切除而需要心外科醫師或心肺支援，故建議在有條件、有經驗的單位進行。
部分Ⅳ期患者仍然可以從手術當中獲益。比如初診時發現可切除的原發腎腫瘤合併孤立轉移灶的患者、根治性腎切除後出現孤立復發或轉移灶的患者都是原發灶和轉移灶進行手術切除的適應人群。原發灶切除和轉移灶切除可以同時進行或擇期分開進行。對於原發灶可切除同時伴有多發轉移灶的患者，指南仍然推薦在全身系統治療前進行細胞減容性腎切除術。細胞減容性手術的患者選擇非常重要，指南提出，僅有肺轉移、預後良好、PS評分好的患者最有可能從中獲益。而對於伴有原發病灶所致的血尿或其它症狀的轉移性患者，如果有手術可能，也推薦進行姑息性的腎切除術。
總的手術原則增新
新版指南在總的手術原則部分增加了較多新的內容。其中更新了NSS的適應證，包括：單側腎臟小腫瘤，或者需要保留腎功能的患者如孤立腎、伴有腎功能不全、雙側腎臟腫瘤、或家族遺傳性腎細胞癌，如VHL綜合症，同時指出NSS也必須由有經驗的外科醫師來完成。
新版指南對於熱消融治療提出了警示，指出其區域性復發風險要高於手術，因此應謹慎選擇治療物件。指南對於細胞減容性腎切除術增加了新的適應證，包括PS評分<2分、無腦轉移。老版指南僅提出區域淋巴結清掃術是可以選擇的，但新版中增加了解釋，提出在術前影像學檢查懷疑淋巴結轉移或術中發現淋巴結轉移時推薦進行淋巴結清掃術。對於腎上腺是否切除，新版指南仍維持原版的觀點，認為腎上腺未受侵或者判斷為非高危的腎上腺轉移時，不需要進行腎上腺切除。
三、腎癌的術後輔助治療
多項隨機研究顯示，細胞因子（IL-2、IFN-α）術後輔助治療並未帶來無復發生存（RFS）和總生存（OS）的延長。最近的研究正在探索靶向藥物對於腎癌術後輔助治療的價值。但是迄今為止，對於腎切除術後患者包括原發灶及孤立轉移灶完全切除後達到無瘤狀態的患者，輔助治療的地位仍未確定，而觀察仍是這些患者的標準術後選擇。
四、轉移性或不可切除的透明細胞為主型腎細胞癌的一線治療
IL-2以及IFN-α治療轉移性透明細胞為主型腎細胞癌所報道的客觀緩解率（ORR）在5％~27％之間。這些細胞因子治療的臨床獲益有限，同時具有較高的毒性。但其中的高劑量IL-2治療在小部分RCC患者中獲得了長期維持的完全緩解（CR）或部分緩解（PR），而IFN-α獲得的持續CR非常少。因此NCCN專家組仍推薦高劑量IL-2作為轉移性ccRCC的一線治療選擇，但新版的指南增加了對於高劑量IL-2治療的選擇性患者的解釋，即PS評分好、具有正常器官功能的患者。
舒尼替尼對照IFN-α一線治療轉移性腎細胞癌（mRCC）的大型（750例患者）多中心臨床試驗（Motzer等）證實，舒尼替尼較IFN-α有更長的無疾病進展時間（PFS），兩組分別為11個月和5個月。ORR分別為31％（舒尼替尼組）和6％（IFN-α組）。舒尼替尼組的OS也優於IFN-α組，分別為26.4個月和21.8個月。
AVOREN和CALGB90206研究奠定了貝伐珠單抗+IFN-α一線治療mRCC的地位。兩個研究分別入組649例和732例mRCC患者，結果貝伐珠單抗+IFN-α對比單藥IFN-α的PFS分別為10.2個月vs.5.4個月和8.5個月vs.5.2個月，ORR分別為30.6％vs.12.4％和25.5％vs.
13.1％，提示貝伐珠單抗聯合IFN-α具有更好的療效，儘管OS方面均未獲得統計學差異（23.3個月vs.21.3個月和18.3個月vs.17.4個月）。
帕唑帕尼對比安慰劑治療mRCC的國際多中心臨床研究中（Sternberg等），一線治療患者為233例，獲得的PFS分別為11.1個月和2.8個月，ORR分別為30％和3％，兩者均有顯著性差異。
因此，以上三種血管內皮生長因子受體（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）均被NCCN專家組作為mRCC患者一線治療的1類治療推薦。
ARCC研究將626例既往未治療的高危mRCC患者隨機分為三個治療組：IFN-α組、替西羅莫司組、替西羅莫司+IFN-α組。結果替西羅莫司組的OS為10.9個月，明顯高於IFN-α組的7.3個月，兩者的PFS分別為5.5個月和3.1個月。而聯合治療組並未提高OS和PFS，相反卻增加了毒性。因此專家組將mTOR抑制劑替西羅莫司作為mRCC高危患者一線治療的1類推薦。
索拉非尼與IFN-α直接對比一線治療mRCC僅有Ⅱ期試驗結果，兩組的PFS分別為5.7個月和5.6個月，副反應也類似，但生活質量上索拉非尼組要好於IFN組；而且絕大多數IFN治療後進展的患者交叉接受了索拉非尼治療，可能導致了IFN-α組的PFS延長，從而提示索拉非尼在一線治療mRCC中的潛在臨床益處。因此NCCN專家組也將索拉非尼作為一線治療推薦，但推薦級別僅為2A類。
綜上所述，目前NCCN指南推薦的轉移性或不可切除ccRCC的一線治療包括：舒尼替尼、或帕唑帕尼、或貝伐珠單抗+IFN（以上均為1類推薦）；以及高劑量IL-2和索拉非尼（以上均針對選擇性患者），均為2A類推薦；替西羅莫司（對於高危患者為1類推薦；對於其它患者為2B類推薦）；最佳支援治療（BSC）；此外NCCN鼓勵患者積極參與臨床試驗。
五、轉移性或不可切除的透明細胞為主型腎細胞癌的後續治療
TARGET研究將索拉非尼或者安慰劑作為一線治療（絕大多數是細胞因子治療）失敗後的後續治療選擇。結果兩組的PFS分別為5.9（索拉非尼）和2.8個月（安慰劑）。上文提到Sternberg等進行的帕唑帕尼對比安慰劑的Ⅲ期研究中還包括了202例細胞因子失敗的mRCC患者；這部分二線治療患者中，帕唑帕尼組與安慰劑組的PFS分別為7.4和4.2個月。另外Motzer等針對舒尼替尼二線治療細胞因子失敗後的mRCC患者也都獲得了PFS的獲益。從而指南將上述TKI類藥物均作為細胞因子失敗後的後續治療1類推薦。
那麼一線TKI失敗後如何進行進行二線選擇？指南也給出了循證醫學的證據。RECORD-1研究確立了mTOR抑制劑依維莫司作為TKI一線治療mRCC失敗後的後續治療地位。該項Ⅲ期研究對比了依維莫司與安慰劑治療舒尼替尼或索拉非尼失敗的410例mRCC患者的療效。兩組的PFS分別為4.9（依維莫司）和1.9個月（安慰劑），療效差異顯著，因此依維莫司成為一線TKI失敗後的後續治療1類推薦。
一種TKI失敗後更換另一種TKI進行治療仍能使患者獲益，比如索拉非尼和舒尼替尼序貫治療mRCC，並未出現完全的交叉耐藥現象，但相關研究大多數為回顧性研究，循證級別不如Ⅲ期試驗，因此NCCN將索拉非尼和舒尼替尼作為其他TKI失敗的後續治療2A類推薦，而帕唑帕尼治療其他TKI失敗後患者的資料還沒有，因此僅作為3類推薦。
其他藥物包括替西羅莫司、貝伐珠單抗、IFN或IL-2也都可以作為後續治療的選擇，但證據級別更低。
綜上所述，目前NCCN指南對於轉移性或不可切除ccRCC的後續治療推薦包括：依維莫司（TKI失敗後的1類推薦）；索拉非尼或舒尼替尼（細胞因子失敗後的1類推薦；TKI失敗後的2A類推薦）、帕唑帕尼（細胞因子失敗後的1類推薦；TKI失敗後的3類推薦）、替西羅莫司或貝伐珠單抗（細胞因子失敗後的2A類推薦；TKI失敗後的2B類推薦）；以及IFN或IL-2（均為2B類推薦）；最佳支援治療；同樣鼓勵患者積極參加臨床試驗。
六、轉移性或不可切除的非透明細胞為主型腎細胞癌的治療
上文提到的ARCC研究中，亞組分析顯示替西羅莫司不僅對於透明細胞癌療效顯著，對於非透明細胞癌也同樣有效，尤其是高危的非透明細胞癌患者。因此替西羅莫司被NCCN指南作為高危非透明細胞癌患者的1類治療推薦，非高危患者的2A類治療推薦。
此外基於現有的資料，非透明細胞癌患者還能夠從舒尼替尼或索拉非尼治療中獲益，因此這兩種藥物均為非透明細胞為主型腎細胞癌的2A類治療推薦，而帕唑帕尼在非透明細胞癌患者的研究還沒有相關資料，僅成為指南的3類推薦。
另一個被作為3類推薦的選擇是表皮生長因子受體（EGFR）的TKI類藥物厄洛替尼，Gordon等研究顯示厄洛替尼治療乳頭狀腎細胞癌獲得了11％的ORR和64％的疾病控制率（DCR），並且OS達到27個月。厄洛替尼作為3類推薦是新版指南的又一個更新。
吉西他濱聯合多柔比星化療治療伴有肉瘤樣分化的腎細胞癌獲得了一定的療效，也被NCCN指南作為了3類治療推薦。
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