特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)又稱遺傳過敏性溼疹、異位性皮炎，是一種常見的慢性複發性、瘙癢性、炎症性面板病，常自嬰幼兒期發病，部分患者持續至成年期，全世界患病率兒童約為15％～30％，成人為2％～10％，約35％～60％的AD患兒隨年齡增長可同時罹患哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等特應性疾病。有研究表明早期阻斷AD患者面板的過敏性炎症將有助於控制哮喘的發生發展，然而，AD的治療特別是瘙癢的控制、病情復發的減少等常常是臨床較為棘手的問題。濟南市兒童醫院面板科史傳奎濟南市兒童醫院面板科周愛妍
1 誘發AD加重的因素
AD的發病是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，具有特應性遺傳背景的患者具有產生高免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)的傾向，面板對外界環境中多種刺激過敏因素敏感性增強，常見誘發加重的因素如下：
(1)刺激因子：風、乾燥的環境、出汗、過度清洗、粗糙的衣物、羊毛織物等都會引起AD患者面板刺激反應。
(2)變應原：食入變應原和吸入性變應原都會誘發AD皮損加重，常見的食入性變應原有雞蛋、花生、牛奶、豌豆、小麥和魚，常見的吸入性變應原有塵蟎、動物皮屑、花粉和真菌孢子等。
(3)微生物：金黃色葡萄球菌的定植或感染是AD主要誘發加重的因素之一，金黃色葡萄球菌腸毒素B(SEB)可以通過超抗原方式活化並放大T細胞炎症反應;病毒感染特別是皰疹病毒感染常常誘發嚴重的Kaposi水痘樣疹。
(4)應激：工作壓力或精神緊張等都會促使AD病情加重，可能是通過誘發大腦產生多種生物肽促使面板反應性增高。
(5)氣候：冬季和乾燥的氣候會促使AD皮損加重。
2 AD的治療
AD的治療原則為保持面板水合程度、恢復面板屏障、控制瘙癢和感染、合理使用抗炎藥物、明確並減少各種誘發加重的因素，減少疾病的復發。
2.1 基礎治療
尋找並去除病因及誘發因素，對患者及家屬進行教育是藥物治療的基礎。
(1)避免過度疲勞、情緒緊張及焦慮。
(2)注意控制飲食 對海鮮、牛奶、雞蛋等過敏者應避免進食此類食物。哺乳的母親同樣更注意飲食控制。
(3)保持面板清潔 使用溫水清洗面板，避免過度擦洗，儘量少用鹼性肥皂、沐浴露等。
(4)保持環境清潔 每天吸塵保持清潔，以清除塵蟎、花粉。避免羊毛纖維刺激。避免接觸有機溶劑、清潔劑、油漆等化學物。
2.2 外用藥物治療
(1)保溼潤膚劑：保溼潤膚劑可明顯提高面板的含水量，對角質形成細胞具有水合作用，改善面板乾燥狀態，還能促進面板屏障功能修復，減輕瘙癢，是AD輔助治療的主要手段。10％親水性尿素霜具有很好的保溼性，含有尿素的保溼霜能改善面板屏障功能，降低對外界刺激的敏感性。神經醯胺是面板中存在的天然保溼因子，具有良好的保溼作用，又非常安全，新增神經醯胺的保溼潤膚劑在頑固性AD患兒的治療中是有效的輔助治療措施。其它如2％吡咯環酮羥酸鈉(PCA)、5％乳酸、乙醯基玻尿酸(AcHA)都是良好的保溼劑。保溼潤膚劑的使用應根據個體面板狀況、季節或氣候條件等選擇不同製劑，一般冬季可選擇油包水型霜劑，夏季可選擇水包油型乳劑，含有尿素的製劑有助於加強面板水合性，含有聚乙醇單十二醚的製劑有助於止癢，加入水楊酸的製劑可用於慢性角化過度性皮損。
(2)外用糖皮質激素：外用糖皮質激素仍然是控制急性期AD的主要外用藥物。為減少外用糖皮質激素的不良反應，可以選擇療效/風險比較高的外用糖皮質激素製劑如0.1％糠酸莫米鬆乳膏、0.05％丙酸氟替卡鬆乳膏、0.25％醋酸甲潑尼龍、潑尼卡酯等;根據不同部位選擇不同強度的外用糖皮質激素，面部、外陰部位及間擦部位避免使用強效激素，兒童避免使用強效激素;控制持續用藥時間，治療過程中根據皮損變化合理調整外用糖皮質激素強度、用藥劑量等，維持治療期間可採用間歇療法、輪換療法等，以避免糖皮質激素快速耐受和反跳;推薦聯合用藥，外用糖皮質激素治療期間，聯合外用保溼劑、鈣調磷酸酶抑制劑、抗感染藥物等都有助於減少激素用量，縮短病情控制時間，減少復發。
(3)鈣調磷酸酶抑制劑：主要為0.03％和0.1％他克莫司軟膏(tacrolimus，FK506)、1％吡美莫司乳膏(pimecrolimus，SDZ，ASM981)，是大環內酯類非激素外用抗炎藥物。這類藥物通過抑制訊號轉導過程中的關鍵分子鈣調磷酸酶活性，進而抑制活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)依賴的基因轉錄，包括多種T細胞活化相關的細胞因子如IL-2，IL-3，IL-4，GM-CSF和TNF-?等，發揮抗炎作用。研究證實0.1％他克莫司的抗炎作用等同於中效外用糖皮質激素，1％吡美莫司抗炎作用稍弱。他克莫司軟膏適用於中、重度AD，吡美莫司乳膏適用於輕、中度AD，0.03％他克莫司軟膏和1％吡美莫司乳膏可用於2歲以上兒童患者。循證醫學研究證實，長期外用此類藥物不會引起面板萎縮等不良反應，因此，對面部和間擦部位的AD皮損是較好的選擇。近期研究發現，在維持治療階段每週間斷外用他克莫司軟膏3次可明顯延長緩解期，安全性和耐受性良好。他克莫司和吡美莫司在使用過程中最常見的不良反應為區域性面板灼熱感、刺痛等刺激反應，絕大多數無需特殊處理或停藥。
(4)外用抗菌藥物：莫匹羅星是一種區域性外用抗生素，作用靶點為細菌細胞壁上的異亮氨酸轉移核糖核酸酶，從而抑制細菌蛋白合成，發揮殺菌作用。莫匹羅星軟膏穿透性好、抑菌活性穩定並且持續時間長，細菌耐藥較少。區域性使用莫匹羅星軟膏後，AD患者面板表面金葡菌定植顯著減少。莫匹羅星與外用糖皮質激素聯合使用，皮損明顯改善。對成人面部或胸背部皮損頑固的AD患者，可區域性聯合外用針對馬拉色菌的抗真菌藥物如酮康唑等，有較好療效。
(5)外用抗組胺藥物：5％多塞平乳膏外用具有抗組胺和止癢的作用，可用於治療AD。多塞平軟膏與外用糖皮質激素聯合使用能夠顯著緩解瘙癢、阻斷搔抓引起皮損加重的惡性迴圈，有助於病情恢復。多塞平乳膏的主要不良反應為區域性刺激和嗜睡。
(6)溼包療法 溼包療法適用於急性加重期或慢性頑固性AD的患者。將患處塗布外用抗炎藥物、保溼劑或抗微生物藥物後，表面包一層溼棉布，棉布外面捲上筒形繃帶，療程一般為3～5天。溼包療法有助於提高面板水合程度、增加藥物的療效，同時還是防止搔抓的屏障，有助於嚴重抓破處皮損的恢復。應當注意的是溼包時間過長或操作不當反而會加重皮損或繼發細菌感染。
(7)其他外用藥物：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑能降低環磷酸腺苷(cAMP)水解活性，減少前列腺素E2合成，因此治療AD有效，其療效較弱效糖皮質激素差，但優於保溼劑。外用非甾體類消炎藥氟芬那酸丁酯乳膏，在體內能阻斷花生四烯酸生成前列腺素及白三烯等炎症介質，具有抗炎、止癢的作用。
2.3 系統治療
大多數AD患者經過基礎治療和外用藥物治療即可獲得臨床症狀的緩解，當常規治療效果不佳或治療抵抗時，應考慮使用系統藥物治療或紫外線療法。
(1)抗感染藥物：對於伴有較廣泛細菌(主要為金黃色葡萄球菌)感染的AD患者應該系統使用抗生素，通常選擇第一代或第二代頭孢菌素或半合成青黴素，療程通常為7～10天。由於紅黴素耐藥菌株的增多，一般較少選擇大環內酯類抗生素。青黴素過敏者可選擇克林黴素或夫西地酸。感染控制後一般不建議長期使用抗生素，以避免產生耐藥菌株。AD患者合併皰疹病毒感染(Kaposi水痘樣疹)通常較為嚴重甚至危及生命，應在早期系統地使用抗病毒藥物如阿昔洛韋、伐昔洛韋等。
(2)抗組胺藥物：減輕瘙癢，打破瘙癢-搔抓的惡性迴圈是AD治療的重要環節，抗組胺藥物常常被用來控制AD的瘙癢症狀。第一代抗組胺藥物除了拮抗H1受體外，還具有抗多種瘙癢介質(如5-羥色胺、乙醯膽鹼等)的作用，並且第一代抗組胺藥物有較明顯的中樞鎮靜作用，有助於控制AD患者的夜間瘙癢及搔抓。三環類抗抑鬱藥物多慮平對瘙癢劇烈、睡眠嚴重障礙的患者有較好效果。第二代非鎮靜類抗組胺藥物與H1受體親和力增強，對其它致癢介質的作用甚微，對於AD患者的瘙癢控制療效有限;但是體外研究發現第二代抗組胺藥物或可抑制肥大細胞、嗜鹼性粒細胞釋放白三烯、前列腺素等炎症介質，或可阻斷嗜酸性粒細胞趨化，因此具有抗變態反應性炎症的效果。
(3)糖皮質激素：由於在系統地使用糖皮質激素後，減量或停藥常常出現嚴重的反跳現象，而且長期使用容易出現多種不良反應如兒童生長髮育停滯、骨質疏鬆、白內障、高血壓、糖尿病等，所以應儘量避免系統使用。對於病情急性發作，其他藥物難以控制的患者，可短期口服中等量糖皮質激素，病情控制後逐漸減量，應避免長期使用。
(4)免疫抑制劑：環孢菌素：通過抑制鈣調磷酸酶依賴的訊號通路，減少多種細胞因子和炎症因子的合成發揮抗炎作用。多項臨床研究證實環孢菌素對兒童和成人AD患者都具有較好療效，但是停藥後也有可能出現反跳現象。長期應用會引起高血壓或腎毒性，適用於難治性成人和兒童AD患者，可採用小劑量2.5 mg/(kg?d)較長療程治療或大劑量[3～5 mg/(kg?d)]短療程治療，療程：兒童不超過6個月，成人不超過1年，用藥期間定期檢測血壓、血鉀、肝腎功能及血藥濃度。對於接受環孢菌素長期治療的AD患者，還應注意監測其可能的致癌性。
硫唑嘌呤：通過抗嘌呤代謝、抑制DNA合成發揮免疫抑制效應，對T細胞的抑制作用更為顯著。適用於其他藥物難以控制的重度AD患者，劑量為1～3 mg/(kg?d)，用藥前應檢測硫嘌呤甲基轉移酶活性，如果該酶缺陷則不宜使用，最常見不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應及感染風險增加，用藥期間應定期檢測血常規。
黴酚酸酯：是一種選擇性、可逆性、非競爭性肌苷酶抑制劑，抑制嘌呤從頭合成進而抑制細胞增殖，對淋巴細胞具有高度選擇性，能夠抑制T細胞活化及B細胞生成抗體。適用於頑固的成人AD患者，起始劑量為1 g/d口服，1周後增至2 g/d，連續4周，之後可改為1 g/d口服，持續至8周。黴酚酸酯的常見不良反應為胃腸道反應表現為腹瀉或嘔吐、中性粒細胞減少、致畸，對肝腎功能影響較小。
甲氨喋呤：抑制二氫葉酸脫氫酶，影響嘧啶/嘌呤合成，抑制DNA合成和細胞增殖，還能抑制單核細胞趨化、IL-1和白三烯B4(LTB4)合成而發揮抗炎作用。開放性的臨床研究結果顯示，甲氨喋呤治療中重度AD有效，劑量為10～15 mg，每週一次，常見的不良反應為消化道粘膜糜爛/潰瘍、骨髓抑制、肝毒性。
(5)抗白三烯藥物 抗白三烯藥物有兩類，一類發揮拮抗白三烯受體、阻斷白三烯的生物學作用，如孟魯司特和扎魯司特，另一類是白三烯合成抑制劑，如齊留通。目前白三烯受體拮抗劑已初步應用於AD的治療，臨床研究表明孟魯司特可作為中重度AD患者的輔助治療。
(6)中藥：中藥輔助治療AD有效。中藥雷公藤能抑制T細胞免疫，抑制遲發變態反應，可以短期應用於成人AD患者;甘草有效成分甘草甜素製劑，具有較強的促腎上腺皮質激素、穩定細胞膜、抗變態反應炎症的作用，臨床也可用於輕中度AD患者。根據中醫辨證，AD如為風熱型，予以涼血、祛風為主;如為溼熱型，予以利溼清熱為主;如為脾溼型，予以健脾利溼為主;如為陰虛挾溼型，予以滋陰除溼;如為風盛血燥型，則予以養血潤燥。
(7)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)：IVIG的治療機制可能與抑制免疫細胞增殖活化、調節免疫細胞凋亡、調節細胞因子合成與分泌、抑制補體啟用等有關。目前IVIG用於治療AD多為小樣本研究或個案報告，可試用於對其它治療無效的重症AD患者，用法為每月2 g/kg，分3次靜脈注射，連續3～6個月，治療後臨床症狀可明顯改善，血清IgE水平、IL-4水平明顯下降，部分患者緩解期可超過6個月。
(8)免疫調節治療：免疫調節劑的治療機制尚不清楚，部分臨床研究顯示，胸腺肽、卡介菌多糖核酸、左旋咪唑等可作為AD的輔助治療。
(9)生物製劑：重組人干擾素-?(IFN-?)：IFN-?可以抑制Th2型細胞反應，減少面板內嗜酸粒細胞浸潤。少數臨床對照研究顯示，IFN-?僅對部分AD患者有效，治療費用較高，並且可能出現流感樣症狀、腹瀉、脫髮等不良反應，僅試用於常規治療抵抗的重度AD患者。
其他生物製劑：其他已試用於AD治療或尚處於臨床實驗階段的生物製劑有重組人特異性抗IgE單抗(奧馬佐)、抗IL-2、IL-4、IL-5等細胞因子的單克隆抗體、抗淋巴細胞功能相關抗原(LFA-1)單抗、淋巴細胞功能相關抗原(LFA-3)-CD2融合蛋白等，這些生物製劑為未來AD的治療提供了新的發展方向和良好前景。
2.4 紫外線療法
AD採用光療和光化學療法可取得較好的療效，可作為AD非常有效的輔助治療，但多用於經過常規治療療效不佳的患者。光療中以高劑量的長波紫外線1(UVA1)照射、窄譜中波紫外線(NB-UVB)照射療效較好，也可用寬譜中波紫外線(BB-UVB)。光化學療法的光敏劑主要應用8-甲氧補骨脂素(8-MOP)，也可用5-甲氧補骨脂素等。採用口服補骨脂素聯合UVA(PUVA)、PUVA結合UVB、水浴PUVA、外用8-MOP溶液或霜劑PUVA等。
AD給予光療和光化學療法要有所選擇。急性期或嚴重的AD以應用高劑量的UVA1、PUVA、或體外光化學療法為主，有水皰的手足皮損可外用8-MOP霜進行PUVA;慢性期或中度AD可以採用NBUVB、中劑量UVA1、BBUVB為主，苔蘚化的皮損可外塗8-MOP進行PUVA。
AD患者照射劑量應個體化。在臨床治療中，初始劑量可以根據最小紅斑量(MED)或最小光毒量(MPD)確定，也可根據皮色型的分類來確定。照射劑量的增加要視照射反應來定，也要控制照射的總劑量，治療顯效後不宜作長期維持。
AD患者進行光療和光化學療法要注意禁忌證。AD患者如有水痘樣疹、伴有光敏性面板病、面板腫瘤、嚴重心血管疾病、肝功能顯著異常者(僅在口服8-MOP)、年齡較小的患者均不宜進行。AD患者進行光療和光化學療法要注意不良反應。短期不良反應包括口服8-MOP後的胃腸道反應、照射部位劑量過大導致的紅斑、水腫、照射後面板乾燥、瘙癢等。長期的不良反應有面板光老化、白內障傾向和潛在面板腫瘤發生的可能，而Ⅰ、Ⅱ型面板型的患者面板腫瘤的發生機會更多，Ⅳ型面板型患者發生面板腫瘤的機會要低得多。
2.5 患者教育
AD是慢性疾病，病情受多種環境因素影響，因此，患者對疾病的瞭解及治療依從性是決定治療效果的重要因素之一。患者教育的內容包括疾病相關的知識、提高心理認知和承受能力、學習控制搔抓行為、外用藥物治療技巧、過敏原迴避方法和面板日常護理常識等，可以通過講座、俱樂部等形式提高患者的認識，以配合藥物治療，同時通過患者之間的溝通和交流增強戰勝疾病的信心。此外，還包括患者家屬或護理人員的教育。
2.6 AD的階梯治療與聯合用藥
目前對AD的治療推薦採用階梯式治療，根據病情嚴重程度不同採用上階梯或下階梯治療，見圖1。
圖1 AD的階梯治療
注：CysA：環孢素A
聯合治療是指聯合使用2種作用機制不同的藥物，一方面增加治療效果，另一方面能夠減少其中1～2種藥物的使用劑量或療程，從而降低了藥物不良反應的發生。聯合治療時一定要注意兩種藥物之間沒有相互作用，不會相互降低療效或增加毒性。聯合的方式可以採用同時治療、序貫治療或交替治療的方案。目前AD聯合治療的循證醫學研究資料較少，有臨床研究表明外用抗金葡菌抗生素、外用潤膚劑與外用糖皮質激素聯合使用，能顯著提高糖皮質激素的療效，聯合外用糖皮質激素和外用免疫調節劑療效顯著優於單藥治療，同時能減少外用糖皮質激素的不良反應。更多的聯合治療方法和策略尚需隨機對照的臨床研究以驗證。
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