乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，以歐美國家發病率最高。隨著我國人民群眾生活水平的逐步提高，環境、飲食結構等因素的變化，我國乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢。據國家癌症中心和國家衛生和計劃生育委員會疾病預防控制局2013年中國腫瘤登記年報報道，全國腫瘤登記地區城市乳腺癌發病率2010年為47.79/10萬，農村為27.72/10萬。2013年中國腫瘤登記年報與2012年相比，癌譜的一大變化是女性癌症發病率上升明顯，乳腺癌居女性惡性腫瘤第1位。
內分泌治療是晚期乳腺癌治療的重要手段之一。國內外各大指南均推薦，除非疾病需快速控制或內分泌治療出現耐藥，否則內分泌治療是激素受體陽性轉移性乳腺癌的優先選擇治療方案。現就內分泌治療在激素受體陽性轉移性乳腺癌中的現狀和發展進行總結。
一、內分泌治療發展的里程碑
1977年他莫昔芬的應用，使得乳腺癌的內分泌治療真正走向臨床。隨後，第一代芳香化酶抑制劑(AI)氨魯米特在絕經後婦女乳腺癌治療中的應用得到了良好的療效。研究者們進一步研發了毒副作用更小的第二代AI――法曲唑、福美司坦和4-羥雄甾烯二酮。20世紀90年代後期，第二代AI逐漸被療效和選擇性更好、毒性作用更低的第三代芳香化酶抑制劑(如甾體類的依西美坦和非甾體類的阿那曲唑、來曲唑等)取代。
深入的臨床研究結果顯示，他莫昔芬作為選擇性雌激素受體(ER)調節劑，有類雌激素的作用，長期使用可能增加子宮內膜癌等的風險，臨床上需要不斷開發更為安全的藥物。一種全新的藥物氟維司群問世，氟維司群可使激素受體上的轉錄活性區域1(AF1)和轉錄活性區域2(AF2)均失活，並加速ER的降解。
相對於三苯氧胺僅阻斷AF2，氟維司群發揮了單純的抗雌激素作用，且無ER激動作用。在2014年的聖安東尼奧乳腺癌大會上，有學者報道了氟維司群500mg和阿那曲唑一線治療ER陽性乳腺癌隨機Ⅱ期臨床試驗的最終生存結果，氟維司群組較阿那曲唑治療組患者的中位生存時間延長了5.7個月(P=0.041)。如果該結果得到Ⅲ期臨床試驗的證實，將從根本上改變激素受體陽性轉移性乳腺癌的治療。
二、激素受體陽性轉移性乳腺癌內分泌治療與化療的比較
化療對於激素受體陽性轉移性乳腺癌有確定的療效，但與內分泌治療相比，化療毒性較大，其導致的安全性問題影響了它在一線治療中的地位。
從療效上講，雖然化療較內分泌治療的緩解率高，但患者總生存的差異無統計學意義。Priestman等將92例區域性復發或轉移性乳腺癌患者隨機分為2組，分別予以內分泌治療和細胞毒藥物治療，結果顯示，細胞毒藥物治療較內分泌治療的緩解率高，但緩解持續時間相當，總生存差異無統計學意義。
Taylor等在研究中將181例復發或轉移性老年乳腺癌患者分為內分泌治療組和聯合化療組，結果顯示，內分泌治療與聯合化療的治療療效差異無統計學意義，而較好的安全性和生活質量使內分泌治療成為老年Ⅳ期乳腺癌患者的一線治療方案。在ANZBCTG研究中，通過交叉使用內分泌和化學療法，以及兩者聯合使用，比較其在絕經後晚期乳腺癌中的緩解率，得出了相似的結果。
從安全性上講，內分泌治療的毒副作用明顯小於化療，而毒副作用會直接影響患者對治療的滿意度。Taylor等在研究中提出了化療毒副作用更大的問題，觀察到CMF(環磷醯胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)組較他莫昔芬組毒副反應更嚴重;10％的CMF組患者因不能耐受毒副反應而提早退出治療，並有6例患者出現危及生命的毒性，而在他莫昔芬初始治療組沒有出現嚴重毒副反應的患者。
ANZBCTG研究中同樣得出了內分泌治療毒性較小的結論，認為初始內分泌治療是絕經後轉移性乳腺癌患者更為合適的治療選擇。一項從患者角度進行的研究也表明，在人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的激素受體陽性轉移性乳腺癌患者中，內分泌治療與化療相比，患者的生存質量和治療療效較好，不良反應發生率較低。
隨著臨床證據的不斷累積，學者們逐漸在21世紀初形成共識，即對於激素受體陽性轉移性乳腺癌，內分泌治療為首選治療。但是，隨著近20年來新的化療藥物和內分泌藥物的出現，內分泌和化療如何進行選擇，將會再次面臨挑戰。目前對紫杉類藥物，尤其是一些衍生藥物，如多西紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇的研究較多。
一些最新的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，評估了紫杉類藥物聯合其他化療藥物或貝伐單抗等的治療療效。Dranitsaris等在中國患者中的最新研究顯示了白蛋白結合型紫杉醇作為一種新型治療乳腺癌的紫杉類藥物，在保證治療療效的同時可明顯降低紫杉醇的毒副作用。
在2013年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)年會上公佈了由CSCO發起的47家研究中心參與的、晚期乳腺癌前瞻性研究專案，納入了200例激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。200例患者按照1∶1的比例接受了化療或內分泌治療，化療組和內分泌治療組患者的客觀緩解率(ORR)分別為63％和22％，臨床獲益率(CBR)分別為67％和69％，疾病進展時間(TTP)分別為52周和48周，治療失敗時間(TTF)分別為20周和48周;化療組患者的ORR明顯高於內分泌治療組(P<0.001)，但化療組和內分泌治療組患者的CBR和TTP差異無統計學意義(P=0.333和P=0.589)，內分泌治療組患者的TTF明顯長於化療組(P=0.025)。
三、內分泌治療的新發展
近年來，隨著診斷水平的提高和基礎醫學研究的深入，一系列具有新作用機制的藥物被應用於臨床。
HER2蛋白在約10％的乳腺癌患者中高表達，臨床指南推薦對於HER2陽性的晚期乳腺癌患者加用抗HER2治療(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等);並且對於激素受體陽性/HER2陽性的乳腺癌患者可以選擇抗HER2聯用內分泌治療或者化療藥物的治療策略。
另外，內分泌治療得到緩解的晚期乳腺癌患者最終都會對內分泌治療耐藥而出現進展，分析其原因可能與腫瘤對雌激素超敏、ER改變以及ER相關訊號通路的啟用等機制有關。目前，大量新型的治療藥物和內分泌治療聯合用於內分泌難治性晚期乳腺癌的臨床試驗中。
關於類胰島素生長因子1受體(IGF-1R)單克隆IgG1抗體Ganitumab的Ⅱ期臨床研究表明，對於內分泌治療失敗的激素受體陽性晚期乳腺癌患者，Ganitumab聯用氟維司群不會給患者帶來臨床獲益。BOLERO-2研究顯示，mTOR抑制劑依維莫司聯用依西美坦與依西美坦單藥比較，可明顯改善非甾體AIs治療後疾病進展的激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌患者的無進展生存時間(PFS)，但對總生存時間(OS)無明顯影響。
依維莫司的毒副作用需要重點關注，而且也需考慮經濟效益比。另外，在Ⅱ期臨床研究中，細胞週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑palbociclib聯用來曲唑可明顯改善進展期激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌患者的PFS，目前palbociclib聯用來曲唑一線治療轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究也正在進行中。
此外，以氟維司群為基礎的聯合治療也在積極的探索之中，其中FERGI研究的結果顯示，PI3K激酶抑制劑pictilisib聯合氟維司群沒有明顯延長對AI耐藥的、絕經後ER陽性晚期或轉移性乳腺癌患者的PFS。然而探索性分析的結果顯示，在ER和孕激素受體雙陽性的患者亞組中，pictilisib聯合氟維司群使患者的PFS延長了1倍。
四、激素受體陽性轉移性乳腺癌內分泌治療的現狀
1、指南推薦內分泌治療為優選方案：
國內外指南均推薦內分泌治療為激素受體陽性晚期乳腺癌患者的一線治療方案。2014年，美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南更新推薦，對於激素受體陽性/HER2陰性的進展期乳腺癌患者，除了迅速危及生命的疾病或擔心內分泌治療耐藥，應該將內分泌治療作為其標準的一線治療，而不是化療。
2014年，歐洲腫瘤學院-歐洲腫瘤內科學會晚期乳腺癌國際共識第2版推薦：對於激素受體陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌患者，除了內分泌治療耐藥或需迅速起效的患者，即使發生內臟轉移也應一線選擇內分泌治療;對於激素受體陽性/HER2陽性的患者，可以選擇內分泌治療+抗HER2治療或化療+抗HER2治療，如果無法承受抗HER2藥物治療，可僅使用內分泌治療。
我國指南的推薦與國際指南一致，即內分泌治療可一線用於ER陽性和(或)孕激素受體陽性的復發或轉移性乳腺癌;另外，如果是ER和孕激素受體不明或受體為陰性的患者，如臨床病程發展緩慢，也可試用內分泌治療。
對於一線內分泌治療後疾病進展或復發的患者，上述指南還推薦換用不同的治療藥物進行二線、三線甚至多線的內分泌治療。
2、國內外內分泌治療的使用現況：
在實際治療中，大多數美國和歐洲的晚期乳腺癌患者接受了ASCO、ESMO指南的推薦方案。一項針對美國2004-2010年激素受體陽性/HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的調查顯示，絕大部分患者一線治療為內分泌治療。
歐洲一項研究回顧性分析了比利時、法國、德國、瑞典和荷蘭355例激素受體陽性/HER2陰性晚期乳腺癌一線治療選擇的比例，結果顯示，所有新確診的晚期乳腺癌患者和輔助治療後超過1年復發的晚期乳腺癌患者，接受一線內分泌治療者佔69％，而化療僅限於需要快速控制症狀的患者。
國內治療的選擇則正好相反。姜玲博等對全國17個省市晚期乳腺癌患者的調查顯示，激素受體陽性的復發轉移乳腺癌一線化療患者佔97.7％(589/603)，僅1％的患者接受內分泌治療，接受標準治療的患者比例相當低。
導致國內患者接受一線內分泌治療比例過低的原因主要為：
(1)主治醫師對國內外研究進展和內分泌治療的適應證並不完全瞭解，仍有相當一部分學者認為，對於激素受體陽性的復發轉移性乳腺癌，內分泌治療僅可用於疾病進展緩慢且無內臟轉移的部分患者。實際上，除了內分泌治療失敗和需要快速緩解症狀的患者，對於有內臟轉移者內分泌治療仍然適用。甚至在更早的時期就有一些關於內分泌治療的臨床研究問世，只是這些結果並未被臨床醫師廣泛認知。
(2)臨床醫師對內分泌治療有認識上的誤區，認為內分泌治療起效太慢。事實上，內分泌治療如果有效，其與化療的起效時間相近，這已經在晚期乳腺癌骨轉移患者中得到證實。
(3)針對中國患者的臨床研究較少，可以參考的資訊太少，臨床醫師會首先使用自己認為有把握的化療方案。
針對上述原因，應採取一系列的辦法來扭轉我國內分泌治療的現狀。首先應該更新臨床醫師的治療理念，加強臨床醫師的繼續教育，明確內分泌治療
的適應證。其次，有條件的單位應更多地進行臨床研究來比較內分泌治療和化療的療效，積累我國人群中的使用經驗，為臨床醫師提供參考。再次，應推進內分泌治療藥物進入醫院和醫保，促進內分泌治療的普及。最後可對患者進行宣傳和服務，以期明顯提高患者用藥的依從性和對治療的滿意度。
絕大多數晚期轉移性乳腺癌的治療是姑息性的，其目的在於維持或改善患者的生活質量，延長患者的生存時間。而內分泌治療以其與化療相同的治療療效和較小的毒副作用，成為激素受體陽性轉移性乳腺癌的首選治療，但是國內相對應用較少。另一方面，是否能夠通過內分泌藥物的聯合使用以及聯合靶向治療等，進一步提高激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的生存時間和生活質量，是未來研究的熱點。
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