乳腺癌是全球婦女最常見的惡性腫瘤，近年來也躍居中國女性發病率之首。20％〜30％的可手術的乳腺癌經過根治性手術後仍然不可避免地發生疾病復發轉移。另外，約5％的病例確診時已經表現為IV期，沒有手術的機會。轉移性乳腺癌(MBC)是不可治癒的疾病，治療的目標是緩解和控制疾病症狀、提高生活質量和延長生存期。
轉移性乳腺癌的治療決策受到各種因素的影響，如激素受體(HR)和人類表面生長因子受體-2（HER-2）的表達、治療史和諸如無病間隔長短、是否存在內臟轉移、體能狀態、疾病相關症狀等的一些預後因素。全身化療主要適用於HR陰性疾病的治療和HR陽性疾病內分泌治療失敗後的後續治療。本文綜述了目前MBC的全身化療現狀和進展。
一、轉移性乳腺癌的治療現狀
激素受體（HR）、HER-2狀態及既往治療史是轉移性乳腺癌初始治療最重要的決策因素。
對於HR陽性轉移性乳腺癌、疾病發展緩慢、僅發生骨軟組織轉移無內臟轉移或無症狀的內臟轉移，最初治療首先內分泌治療。若內分泌治療效果令人滿意，疾病進展後仍符合內分泌治療的指徵，仍可選用二線內分泌治療。若對內分泌耐藥存在顧慮、多線內分泌治療失敗或在治療過程中出現有症狀的內臟轉移時進行全身化療。
對於HER-2陽性轉移性乳腺癌，應採用曲妥珠單抗為基礎的治療，通常可聯合化療藥物，在疾病發展初期或穩定期也可單藥應用或聯合內分泌治療。該治療領域的研究和新藥層出不窮，靶向HER-2的藥物包括了拉帕替尼、帕妥珠單抗和T-DM1等，這部分內容將在另外的章節詳細講述。
對於HR陰性轉移性乳腺癌、HR陽性伴有症狀的內臟轉移或疾病發展迅速的患者首選細胞毒類藥物的全身化療。
二、轉移性乳腺癌的全身化療
對轉移性乳腺癌有效的細胞毒藥物包括蒽環類(多柔比星、表柔比星和脂質體多柔比星)、紫杉烷類(紫杉醇、多西他賽和白蛋白結合型紫杉醇)、非紫杉類微管抑制劑(伊沙匹隆、長春瑞濱和艾日布林)和抗代謝物(卡培他濱和吉西他濱)。鉑類藥物(順鉑和卡鉑)也初見其治療三陰性乳腺癌的療效。
（一）聯合方案對比單藥序貫治療
在臨床實踐中，當我們考慮對患者實行細胞毒藥物化療時，首先遇到的治療抉擇是單藥序貫還是聯合化療，這個問題是轉移性乳腺癌化療領域長久以來一直爭議的話題。
目前公認的觀點是，聯合化療相對於單藥序貫化療具有更高的客觀緩解率和更長的至疾病進展時間，但在生存方面獲益很小。
一項薈萃分析發現，在轉移性乳腺癌治療中聯合化療方案與單藥紫杉醇相比有著顯著的生存獲益。聯合治療往往會有更大的毒性並更可能需要劑量降低，治療中斷可能性更大。患者及疾病相關因素決定了治療的方案，在疾病進展迅速，有威脅生命的內臟轉移，或需要控制症狀時，聯合化療會更加適用。單藥序貫策略能夠達到疾病穩定且毒性較低，也更適合在有內科合併症的患者中使用。
1、單藥
蒽環類通常被認為是轉移性乳腺癌一線治療的首選藥物，但是越來越多的患者在根治性手術前後輔助或新輔助治療中應用了蒽環類藥物。當疾病短期內發生轉移時，這些藥物往往已經不在選擇之列。而且，蒽環類常因為心臟毒性問題而受到總累積劑量限制，先前絕大多數學者認為多柔比星（阿黴素）的累積劑量為550mg/m2，或對高血壓患者和那些接受過胸部放療的患者為450mg/m2；目前多個研究表明對於已經接受了多柔比星高於300mg/m2或表柔比星高於550mg/m2 的累積劑量的轉移性乳腺癌患者，即可以適當使用心臟保護措施，並應定期通過心臟功能檢測進行監控。一旦蒽環類藥物的累積劑量上限已經達到，就應該考慮更換細胞毒化療藥物。
紫杉烷類藥物屬於微管穩定製劑，是蒽環類藥物或方案耐藥後的首選。然而紫杉類藥物也已經進入了手術前後輔助或新輔助治療領域，疾病一旦發生轉移，尤其是在12個月內出現的轉移，一般不再應用該類藥物。也有學者認為紫杉醇和多西他賽沒有完全交叉耐藥，疾病進展後可以選擇和輔助治療不同的紫杉類藥物。紫杉類藥物的劑量限制性毒性是周圍神經毒性。神經病變的發病通常取決於累積劑量，出現在治療後的3〜6個週期。應仔細監測患者神經病變的早期徵兆，包括感覺異常、麻木、燒灼感、不適或疼痛。一般情況下，如果發生2級以上的神經病變，需要停止治療等到症狀降低到至少1級時再恢復低劑量的治療。
當患者在接受過蒽環類和紫杉烷的治療後疾病進展或毒性不能耐受時，可以選擇的藥物有卡培他濱、長春瑞濱和吉西他濱。II期和III期研究報道卡培他濱、長春瑞濱在蒽環類紫杉類化療耐藥患者中的有效率為25％〜29％。吉西他濱單藥的大型報道較少，II期臨床試驗的有效率報道14％〜42％。
伊沙匹隆通過與紫杉烷類不同的方式與微管蛋白相互作用從而穩定微管，是臨床上首個可用的埃博黴素類藥物。伊沙匹隆對於一般耐藥機制的易感性較低，對紫杉烷耐藥的細胞系仍具有活性。單藥伊沙匹隆的臨床療效在一系列的II期臨床試驗中被證實；伊沙匹隆40mg/m2每三週一次在患者中可達到11.5％的客觀緩解率，50％的疾病穩定（n=126）。基於該試驗的基礎，在既往經蒽環類，紫杉烷類和卡培他濱治療乳腺癌中，單藥伊沙匹隆治療獲得了FDA批准。
艾日布林是一種微管抑制劑，其作用機制不同於紫杉烷類、埃博黴素和長春花生物鹼。艾日布林在經多線治療MBC患者中可分別達到11.5％和9.3％的客觀緩解率。後續一項I期臨床試驗中（EMBRACE研究），在既往至少接受包括蒽環類和紫杉烷的兩線方案治療後的MBC患者中，與研究者的治療選擇（TPC，tophysician choice)對比（主要是單藥長春瑞濱，吉西他濱或卡培他濱），艾日布林單藥1、8天1.4mg/m2的三週方案可顯著改善總生存(13.1 vs.10.7個月，P=0.04)，並有更長的無進展生存趨勢(3.7vs. 2.2個月，P=0.09)。客觀緩解率也更傾向於艾日布林組（12％vs. 5％, p=0.005)。另一項III期臨床試驗，在既往接受過蒽環類和紫杉烷治療的MBC患者中比較艾日布林與卡培他濱療效的研究仍在進行中。
一線化療後出現疾病進展，就要進行後線的解救治療。然而，當患者不能從三種序貫的治療方案中獲得緩解，或PS評分為3或更高(範圍：0〜5)，就應改為單純的支援治療。
2、聯合治療
2013年版的NCCN指南上對於轉移性乳腺癌聯合化療的推薦方案有9項。前4個方案都是蒽環類為基礎的方案(FAC、FEC、AC、EC)，先前版本中的蒽環聯合紫杉的方案(AT方案）由於毒性大被去除，第5個方案是老牌的CMF方案。在初始診斷時即為IV期乳腺癌的患者或根治性手術前後未接受過蒽環類化療的人群中可以首選這些方案作為一線治療。
而在輔助/新輔助治療中已經應用過蒽環類藥物的患者中，考慮到蒽環類累積劑量心臟毒性的影響，可以首選紫杉類藥物的方案，如NCCN指南推薦的第6、7個方案(多西他賽聯合卡培他濱和吉西他濱聯合紫杉醇)的治療。這兩個方案已經在臨床上廣泛應用，註冊臨床試驗分別在2002年和2008年的JCO雜誌上發表，兩藥聯合方案都較對照組單藥紫杉類方案提高了有效率、至疾病進展時間和總生存，是為數不多的提高總生存的聯合化療方案。
在紫杉類為基礎的聯合方案耐藥後，另外一些藥物聯合方案也有研究報道。下列幾項III期隨機對照試驗在這部分人群中對比了化療兩藥聯合和單藥療效，驗證了聯合化療較單藥提高有效率和至疾病進展時間、但缺乏生存優勢的觀點。因此，並未登上NCCN指南推薦的聯合治療方案的榜單。
發表於Lancet雜誌的一項III期臨床試驗，既往經蒽環類和紫杉烷治療的轉移性乳腺癌患者被隨機分為吉西他濱聯合長春瑞濱聯合治療組和單藥長春瑞濱組。結果顯示聯合治療可顯著延長患者中位無進展生存期(6個月vs.4個月，P=0.003)。客觀緩解率在聯合治療組有更{的趨勢(36％vs. 26％，P=0.09)，但總生存無顯著差異(15.9vs. 16.4個月，P=0.8)。3級或4級非血液學毒性兩組相似，但在聯合治療組中性粒細胞減少更為常見。
伊沙匹隆聯合卡培他濱對比卡培他濱單藥可顯著延長無進展生存期，這在兩個HI期臨床試驗中獲得驗證。第一項研究入組了經蒽環類藥物治療或耐藥且紫杉類耐藥的患者，聯合組對比卡培他濱單藥的中位無進展生存期為5.8個月vs.4.2個月（P=0.0003）。聯合組的客觀緩解率顯著更高(35％vS.14％,P <0.001)。總生存資料也傾向於聯合組，但無統計學差異(12.9個月vs.11.1個月，P=0.19)。第二項試驗入組了既往經蒽環類或紫杉烷類治療的轉移性乳腺癌患者，但耐藥與否並不作為入組標準。同樣的，伊沙匹隆聯合卡培他濱對比單藥卡培他濱顯著改善無進展生存期(6.2個月vs.4.2個月，P<0.001)、客觀緩解率(43％vs.29％,P＜0.001)，但總生存無統計學差異(16.4個月vs.15.6個月，p=0.12)。
（二）三陰性乳腺癌的治療
三陰性乳腺癌是指臨床上免疫組化檢測ER、PR及HER-2均為陰性的乳腺癌。與其他亞型相比，三陰性乳腺癌具侵襲性強且預後差的特點。它與基底細胞樣腫瘤和攜帶BRGA1或BRCA2基因突變的腫瘤相重疊或類似，與DNA修復缺陷有關，可能對DNA損傷細胞毒藥物敏感。基於這個理論基礎，鉑類藥物在該領域進行了一系列的研究。回顧性分析顯示，鑽類聯合吉西他濱的兩藥方案在轉移性乳腺癌中具有活性，這一聯合方案可能對三陰性乳腺癌更有效。這些研究結果表明，鉑類為基礎的方案可能是治療轉移性三陰性乳腺癌的合理選擇。
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科乳腺癌治療組開展了一項全國多中心的III期臨床試驗(CBCSG006)，轉移性三陰性乳腺癌的一線化療採用順鉑聯合吉西他濱的方案，對比紫杉醇聯合吉西他濱的標準治療方案，目前研究正在收尾和總結中，該項試驗的結果有助於驗證鉑類在三陰性乳腺癌治療中的一線地位。
PARP-1 (聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1)是在單鏈DNA斷裂時鹼基切除修復途徑中的關鍵酶，當雙鏈斷裂、同源重組有缺陷時它會起到修復的關鍵作用。在那些BRCA1基因突變的患者或三陰性乳腺癌的患者可能也有這一作用。Iniparib，原本被認為是PARP-1抑制劑，在II期研究中與化療聯合治療三陰性乳腺癌，結果令人振奮。然而，隨後進行的III期試驗，在吉西他濱和卡鉑聯合方案(GC方案)基礎上加或不加Iniparib治療三陰性乳腺癌，並未觀察到統計學差異。後有研究顯示iniparib的主要作用機制可能不是PARP-1的抑制作用。雖然該試驗未證實PARP抑制劑的有效性，但是該大樣本的研究，使得吉西他濱聯合卡鉑(GC方案)被寫入了NCCN 轉移性乳腺癌的推薦聯合方案。另外，PARP抑制劑olaparib和veliparib目前處於臨床試驗階段。
貝伐珠單抗最初被美國食品和藥物管理局(FDA)快速通道批准一線治療轉移性乳腺癌的適應證。EC0G2100試驗顯示，貝伐珠單抗聯合每週紫杉醇對比單藥周紫杉醇方案能顯著延長無進展生存期(11.8個月vs.5.9個月，危險比=0.6，P＜0.001)。後續與其他藥物聯合的研究未重複出ecog21oo研究如此顯著的pfs差異。薈萃分析表明，與單純化療相比，貝伐單抗聯合化療顯著改善無進展生存期，但總生存無差異。多項大型研究和薈萃分析進行了三陰性乳腺癌亞組分析，顯示了三陰性乳腺癌的pfs獲益與整體人群一致,可應用於三陰性乳腺癌。但是，由於缺乏生存獲益,並且有潛在的嚴重不良事件導致了fda重新評估了該藥物後撤銷了貝伐單抗的乳腺癌適應證。然而，貝伐單抗聯合每週紫杉醇的方案仍然保留在nccn指南推薦的聯合方案中，適用於一些常規化療療效不佳的患者。
抗表皮生長因子受體的單克隆抗體西妥昔單抗可能是治療三陰性乳腺癌的一個靶點，30％~60％的患者腫瘤中過表達表皮生長因子受體。西妥昔單抗單藥在轉移性三陰性乳腺癌中活性有限，聯合治療可以提高療效。2013年發表於JCO的一項II期臨床試驗，173例轉移性三陰性乳腺癌患者以2：1隨機分為順鉑聯合西妥昔單抗和順鉑單藥組。主要研究終點是有效率(ORR)，聯合治療組與單藥組分別為20％和10％，P值沒有統計學差異。次要研究終點PFS顯示了統計學差異，OS無統計學差異。另一項JCO發表II期臨床試驗嘗試聯合卡鉑的方案,療效小於20％，作者提出三陰性患者可能存在旁路啟用。
（三）維持治療
經過一線治療獲得疾病緩解或穩定的患者何時可以停止治療，一直是困擾國內外乳腺癌專家的一個難題。臨床工作上已經逐漸提出並接受將乳腺癌作為“慢性病”管理的理念，並且提出了與“慢性病”治療目標更為一致的“晚期乳腺癌全程管理治療模式”。在晚期乳腺癌的全程管理治療模式中，維持治療佔重要地位。
合理的維持治療包括了對激素敏感性且未內分泌耐藥患者的內分泌治療，對HER-2陽性患者停細胞毒藥物僅赫賽汀靶向單藥維持，及不適用內分泌和靶向藥物患者的化療維持治療。化療藥物維持治療應根據先前的用藥進行選擇：一線治療選用單藥的，可以繼續該藥治療至疾病進展；一線治療選用聯合化療的，如果因為不良反應不能繼續聯合化療，可以考慮原聯合方案中其中一種單藥進行維持治療，以儘量延長疾病控制時間；廣義的維持治療也可以換用另外一個藥物進行維持或原有效方案儘可能長的應用。
MANTA1研究評估了紫杉醇用於維持治療的療效。該研究將459例多柔比星或表柔比星聯合紫杉醇（AT/ET方案）6-8療程後未發生疾病進展的215例患者隨機分為紫杉醇 175mg/m2每3周用藥，對照組為停藥觀察組，結果為陰性，未能證實該藥維持治療帶來PFS和OS的生存獲益。
GEICAM 2001-01研究在288例轉移性乳腺癌接受蒽環類序貫紫杉類方案一線化療6療程後,未發生疾病進展的155例患者隨機分為脂質體多柔比星(PLD)40mg/m2每4周用藥，共6週期的維持治療，對照組為停藥觀察組，結果顯示試驗組較對照組的至疾病進展時間（TTP)延長了(8.4個月vs.5.1個月)，但考慮到PLD的不良反應、使用難易和價格等因素，很難在臨床上推廣。
2011年的一項薈萃分析分析了11項研究，結果顯示轉移性乳腺癌一線化療時間延長，PFS和OS也得到延長。但是，各個研究的一線化療治療週期數不一致，並且對於延長化療可能增加毒性沒有很好的評估，各項試驗對生活質量的評價及影響也不一致，結果存在爭議。仍然無法回答一線化療用多久、維持治療是否有意義、哪些患者需要維持治療等問題。
2013年發表於JCO雜誌的韓國的多中心、III期臨床試驗KCSG-BR0702給出了維持治療的循證醫學強有力的證據。該研究將324例轉移性乳腺癌一線化療吉西他濱聯合紫杉醇(GT方案)6個療程後未發生疾病進展的231例患者隨機分為維持GT治療至疾病進展組和停藥觀察組。結果顯示，維持治療組可顯著提高PFS和OS，P值均具有統計學差異。亞組分析顯示，維持化療組的PFS獲益的人群主要是年輕、絕經前、內臟轉移、激素受體陰性、轉移數目多的患者。維持治療組毒性雖然較觀察組大，但並未影響到患者的生存質量。
在化療維持治療的研究領域，我國學者做了大量工作。提出了維持治療理想藥物的標準：單藥有效、相對低毒，並且便於長期使用。卡培他濱是晚期乳腺癌患者維持治療的優選藥物。我國開展的一系列研究結果顯示，在XT或XN方案治療有效後，用卡培他濱單藥維持治療可使大多數患者維持先前聯合化療的療效且安全性良好。以卡培他濱為基礎的聯合化療繼以卡培他濱單藥維持治療（“XBased X”）成為晚期乳腺癌全程管理模式下的合理選擇。
我國軍事醫學科學院附屬醫院一項II期臨床試驗入組了64例轉移性乳腺癌患者，在XT/XN方案一線或二線治療獲得緩解或疾病穩定後以卡培他濱單藥維持治療。結果顯示，中位TTP為4.4個月，客觀緩解率為5.1％，血液學毒性事件較之前的聯合治療明顯減少，證實卡培他濱是維持治療的一個低毒有效的選擇。
中國醫學科學院腫瘤醫院一項研究比較了 XT vs XN 一線化療，繼以卡培他濱單藥維持治療的療效，發現XT-X相較XN-X方案明顯延長PFS，XT神經毒性及手足綜合徵較XN常見，但總體耐受性好，提示XT-X方案更適於轉移性乳腺癌的一線治療，而XN-X方案適合紫杉類治療失敗或不耐受的晚期患者。
中國抗癌協會臨床腫瘤學會(CSCO)發起一項大型前瞻性多中心臨床研究，評估“X Based X”方案的療效和安全性,研究預計於2015年12月結束。目前公佈的資料顯示，90.6％的患者經“X Based"治療後有臨床獲益，約83.9％患者進入卡培他濱維持治療。與未接受卡培他濱維持治療的患者相比，接受卡培他濱維持治療的患者PFS明顯延長(14.1個月vs. 11.4個月,P=0.0004)。
結論
轉移性乳腺癌的治療方案受到各種因素的影響，主要包括生物標誌物的狀態和患者先前治療史。近年來靶向治療迅猛發展，化療方面的進展相對較少。然而，化療在轉移性乳腺癌的治療中仍有舉足輕重的地位。
蒽環類和紫杉燒類是在乳腺癌之中應用最廣泛的細胞毒藥物，但他們在疾病早期階段的使用可能會影響其在後續病程中的繼續使用，毒性問題或耐藥的產生都使人不得不尋求更多的藥物和方案。卡培他濱、長春瑞濱和吉西他濱已經廣泛應用於臨床，艾日布林和伊沙匹隆也是有效的單藥。有效藥物的聯合方案可進一步提高療效。鉑類藥物在三陰性乳腺癌中的地位初步確立。維持治療在臨床上廣泛推廣，韓國和我國的學者在該領域做了許多的貢獻。
雖然轉移性乳腺癌仍無法治癒，基於腫瘤分子特徵為基礎的藥物個體化應用，合理安排各種治療策略可能讓轉移性乳腺癌成為一種慢性疾病。
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