骨質疏鬆是一種慢性代謝性疾病，主要與絕經後體內雌激素缺乏有關。國內外研究證實氧化應激在骨質疏鬆的發病機制中起重要作用，由氧化應激產生的活性氧對體內的成骨細胞和破骨細胞的活性和功能均有影響；番茄紅素是自然界中存在一種很強的抗氧化劑，廣泛存在於新鮮水果和蔬菜中，以前的流行病學調查、臨床研究及體外細胞培養證實，番茄紅素對人類的慢性疾病（如某些癌症、心血管疾病、高血壓等）有預防作用，由於氧化應激在骨質疏鬆的發病機理中起重要作用，而番茄紅素具有抗氧化功能，由此國內外學者預測食用番茄紅素可預防骨質疏鬆症的發生，並對此進行了許多基礎和臨床研究。本文就目前國內外關於番茄紅素對骨質疏鬆方面的研究做一綜述。
骨質疏鬆症概述
在人的一生中，骨組織始終處在一個不斷重建過程中，這一過程包括舊的骨組織不斷被破骨細胞溶解和新的骨組織不斷的由成骨細胞形成 [1，2]，在這一複雜過程中，多種細胞因子在基因的調控下參入其中併發揮重要作用。這些因子包括白細胞介素、轉化生長因子、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等。這些因子通過自分泌和旁分泌的作用，影響成骨細胞和破骨細胞的分化、增生、成熟和活化，調節骨吸收和骨重建之間的平衡，如果這一平衡被打破，使破骨細胞基因表達增加，成骨細胞基因表達不足時，則發生骨質疏鬆症[3]。骨質疏鬆主要還是一種代謝性疾病，它的基本特徵是骨組織中骨量的減少和骨的微細結構退化，由此造成骨的脆性增加和極易發生骨折[5]。絕經後骨質疏鬆是最常見的原發性骨質疏鬆症，是由於體內雌激素的減少，破骨細胞的活性增加，導致骨量丟失引起的。但是，雌激素缺乏如何增加破骨細胞活性的機理還不是很清楚[6]。有報道證實細胞內活性氧（reactive oxygen species,ROS）可明顯增加破骨細胞的活性而導致骨質疏鬆[7]，Jenny M.L等[8]通過研究指出，雌激素缺乏導致破骨細胞內硫醇抗氧化劑的濃度降低，使破骨細胞對破骨細胞基因訊號的敏感性增強，而且使ROS介導的細胞因子（如IL-1、TGF-a）過度分泌，這些都使破骨細胞的活性增加，最終導致骨質疏鬆症的發生。
氧化應激和抗氧化劑
人體內的氧化應激狀態的形成是由體內抗氧化系統的防禦機能減弱或是體內活性氧產生過多的結果，活性氧(reactive oxygen species ,ROS) 是生物體內有氧代謝產生的含氧的自由基,主要包括超氧陰離子(O2-) 、羥基(-OH)和過氧化氫 (H2O2 ) [9] 。正常生理狀態下,體內活性氧不斷產生的同時, 也不斷被體內的抗氧化劑如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase , SOD) 、過氧化氫酶(catalase , CAT) 、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase , GSH2px) 及一些低分子量抗氧化劑清除[10]。當這種平衡由於衰老、癌症、雌激素缺乏而被打破時，由異常增多的ROS引發的氧化應激對生物機體造成一系列的氧化損傷,如攻擊多聚不飽和脂肪酸引起脂質過氧化使生物膜結構、功能及細胞膜表面受體改變;損傷蛋白質的巰基和氨基使蛋白質變性、交聯、酶的活性喪失;損傷DNA 導致DNA鏈的斷裂及突變等；同時，氧化應激通過影響許多細胞因子如核因子(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、P53和熱休克因子（HSF）等加速細胞衰老和死亡[11，12]。
氧化應激、抗氧化劑與骨質疏鬆
氧化應激產生的活性氧在骨質疏鬆的發病機理中起重要作用。流行病學研究[13,14,15]顯示某些抗氧化劑如維生素C、E和β-胡蘿蔔素可降低骨質疏鬆症的發生和減少骨質疏鬆症婦女發生骨折的危險。患骨質疏鬆症的婦女血清中抗氧化劑明顯降低[16],卵巢切除後的大鼠體內的活性氧增多，而超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶減少[17]。在對絕經後骨質疏鬆模型大鼠的研究中，Isomura H 等指出氧化應激參與代謝性骨病如骨質疏鬆的病理過程，表現為模型鼠血中的鹼性磷酸酶活性降低和鮭魚降鈣素含量減少[18],而近年來通過對22名骨質疏鬆患者體內氧化應激狀態與正常同年齡組婦女的對照研究中，Yousefzadeh G等 [19]進一步證實骨質疏鬆患者體內處於高氧化應激狀態，適量服用抗氧化劑對骨質疏鬆患者是有好處的。在一項對男性骨質疏鬆患者的骨密度和體內氧自由基及抗氧化劑的關係的研究中，Yalin S[20]發現骨質疏鬆患者體內的SOD水平與骨密度呈負相關，提示氧化應激在男性骨質疏鬆的發病機理中同樣起著重要作用。為進一步揭示骨質疏鬆與氧化應激和抗氧化劑之間的關係，Ozqocmen S [21]等對紅細胞內抗氧化劑與骨密度的關係及服用治療骨質疏鬆藥物後體內的氧化還原反應相關指標進行了臨床對照實驗，結果顯示骨質疏鬆的婦女體內過氧化氫和谷胱甘肽過氧化酶活性明顯減低，而脂質過氧化產物丙二醛（MDA）含量明顯升高，說明骨質疏鬆的發生與體內的氧化應激的增加和抗氧劑的減少有關，而藥物治療骨質疏鬆的是通過降低體內的氧化還原反應和加強體內的抗氧化系統功能而起作用的。儘管以上研究已經證實氧化應激與骨質疏鬆存在著相關性，但關於氧化應激與骨質疏鬆症在細胞和分子水平上的詳細作用機制還不是很清楚。
氧化應激、抗氧化劑與破骨細胞
關於破骨細胞分化增殖以及其能夠促進骨的再吸收的功能受許多因素調控；有研究者[22]證明活性氧在這一過程中起著重要作用，活性氧如過氧化氫和超氧陰離子等通過細胞外訊號調節激酶（ERKs）和蛋激酶的cAMP反應元件結合蛋白（PKA-CREB）途徑刺激破骨細胞核心因子kB受體活化子配體（RANKL）的基因表達來調節破骨細胞的活性和促進骨吸收。Kim H等[23]研究了體內的氧化還原狀態與破骨細胞和骨吸收之間的關係，他們分析體內谷胱甘肽合成酶、谷胱甘肽合成限速酶及體內總的谷胱甘肽和巰基含量，研究發現伴隨著破骨細胞生成和骨吸收的加強，體內的氧化應激狀態升高。而當氧化應激水平升高的一定程度時，則一直破骨細胞的生成和抑制骨吸收。因此得出結論：體內的氧化應激狀態有一個極限點，在這一範圍內能夠有效的促進破骨細胞的形成和促進骨吸收，反之，則抑制破骨細胞的形成和抑制骨吸收。Vaaraniemi J 等[24]發現從細胞水平上研究了破骨細胞促進骨基質吸收得機制，破骨細胞通過向細胞膜與骨表面之間的吸收腔隙分泌酸和溶酶體酶類如組織蛋白酶K等而促進骨吸收的。這種促進骨吸收功能是通過破骨細胞內的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）在胞轉小泡內分泌活性氧引起膠原和其他蛋白質的降解而實現的。
抗氧化劑與破骨細胞的功能也緊密相關，，Nakagawa H[25]等通過研究抗氧化劑沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate,EGCG)誘導破骨細胞死亡的作用作用機理時發現，EGCGS誘導破骨細胞死亡主要是通過其分子結構中的羥基抗氧化功能而起實現的。Lean J等[26]研究發現，抗氧化劑硫氧還原蛋白1（thioredoxin-1 Trx)在破骨細胞內的表達明顯增高，他們用Trx表達質粒轉染RAW264.7細胞後發現破骨細胞增殖能力明顯增強，再用抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶1 (glutathione peroxidase-1 Gpx)轉染細胞後發現Trx表達和破骨細胞增殖又被抑制，通過進一步的研究，他們指出氧化劑通過刺激破骨細胞內的Trx的表達致使細胞內促進細胞增殖的細胞因子基因表達增加而促進破骨細胞增殖的。而加入抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物等能夠阻止Trx表達從而阻止破骨細胞的增殖。國外許多學者也通過體外破骨細胞的培養證明在細胞培養液中加入抗氧化劑如過氧化氫酶[27]、雌激素[28]、同型半胱氨酸 [29]等抗氧化劑也能降低細胞內活性氧的產生。由此人們推斷自然界中的抗氧化劑也可能有對抗破骨細胞內的活性氧的產生，從而抑制破骨細胞骨吸收的功能。
氧化應激和抗氧化劑與成骨細胞
氧化應激能夠抑制成骨細胞分化和誘導成骨細胞死亡。Arai M[30]等研究氧化應激對成骨細胞的礦化作用的影響，他們將成骨細胞MC3T3-E1細胞的培養基中加入氧化劑H2O2；發現MC3T3-E1細胞的礦化水平降低了一半，同時發現調控抗氧化物酶的轉錄因子Nrf2的基因表達增加，另外他們還發現骨源性標記物Runx2, ALP, 和BSP的基因表達明顯低於沒用H2O2處理的細胞組。這說明氧化應激是通過上調抗氧化物酶的調控基因而抑制成骨細胞的礦化功能的。中國臺灣的學者Chan WH等[31]也通過向成骨細胞的培養基中加入抗氧化劑薑黃（curcumin），發現抗氧化劑能夠影響成骨細胞內活性氧的產生以及細胞內ATP水平最終導致細胞核裂解和細胞死亡。Samoto H[32]等從分子水平上研究了氧化應激對成骨細胞的作用，他們用腫瘤壞死因子а（TNF-а）（10ng/ml）對骨肉瘤細胞ROS17/2.8進行處理，24小時後發現細胞內的在骨礦化中起重要作用的骨唾液蛋白（BSP）的mRNA明顯降低，而用抗氧化劑N-乙醯-半胱氨酸（20Mm）進行預處理，30分鐘後再加入TNFu-а則細胞內BSP的mRNA含量未見明顯降低，由此可見許多物質是通過細胞內的氧化應激來影響成骨細胞的功能。Nam SH[33]等研究發現H2O2通過增加Ca2+從胞內Ca2+庫的釋放調節成骨細胞內Ca2+的活性，最終導致成骨細胞的死亡。Vali B[34]等研究了抗氧化劑沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate,EGCG)對成骨細胞的作用發現它能夠阻止成骨細胞內活性氧的產生和刺激成骨細胞的分化，促進礦化結節的形成。由以上所述可見氧化應激和抗氧化劑通過多種途徑影響著成骨細胞的增殖和分化，最終影響著股的形成和礦化。
番茄紅素與氧化應激
番茄紅素是自然界中存在有效的抗氧化劑，在人體內不能合成，飲食中番茄紅素主要從新鮮蔬菜和水果中獲得，其中西紅柿中含量最多，其次是西瓜和紫葡萄。經過熱處理的西紅柿較未經處理的西紅柿更有利於番茄紅素的吸收，因經加熱後的番茄紅素由原來的全反式結構轉換成順式異構體[35]。不同國家和地區的人平均每日從食物中攝入的番茄紅素的量不同，平均為8.2mg/天。一項研究表明，每天攝熱入番茄紅素7mg，連續服用14天，能夠降低外周血淋巴細胞DNA的氧化損傷[36]。另一項研究結果顯示，每天攝入30mg到75mg番茄紅素對人體是安全及有益的，不會產生副作用，高於75mg/天不會對番茄紅素的血藥濃度產生明顯影響[37]。
番茄紅素是一種類胡蘿蔔素，因為其化學結構含有13個雙鍵，其中11個是共軛雙鍵，這決定了它具有強的抗氧化性，番茄紅素的還原性是β-胡蘿蔔素的2倍，是維生素E的10倍[38]。這種強大的還原功能使它在預防人類慢性疾病方面發揮了重要作用。從最初的流行病學調查顯示食用番茄紅素能夠減少前列腺癌的發生[36]，以後研究者通過流行病學調查和體外干預試驗逐漸發現食用番茄紅素不僅能夠預防癌症，而且對冠心病、高血壓、糖尿病、蛻變性疾病、女性不孕及神經變性性疾病也有預防作用[39]。所有這些作用都與番茄紅素自身的抗氧化功能有關，包括保護原生質脂蛋白、淋巴細胞DNA、和血清蛋白免受氧化損傷[40]。基於番茄紅素的抗氧化這一原理，研究者發現其在骨質疏鬆的防治方面同樣具有重要作用。
番茄紅素與破骨細胞
關於番茄紅素與破骨細胞的相關研究報道的比較少，RAO等[41]研究者從大鼠股骨骨髓中提取破骨細胞進行培養，然後將不同濃度番茄紅素和甲狀腺激素共同或分別加入培養基中，經過觀察培養基中抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）及氧化代謝產物甲月替的量的變化後發現，無論甲狀旁腺激素存在與否番茄紅素都能抑制破骨細胞的骨吸收作用，而且這種抑制作用與其抑制破骨細胞內TRACP氧化酶系統從而抑制細胞內ROS的合成與分泌有關。我們用不同濃度番茄紅素培養破骨細胞發現不同濃度的番茄紅素（10-7～10-5）對破骨細胞都有影響（文章待發）。
番茄紅素與成骨細胞
Kim等[42]最先在成骨樣細胞SaOS-2的培養基中加入番茄紅素，隨著時間的延長，培養基中SaOS-2細胞數目增多，由此他們得出結論，認為番茄紅素刺激成骨樣細胞SaOS-2細胞的增殖呈時間依賴性，而且他們的研究結果顯示番茄紅素對較成熟的成骨樣細胞鹼性磷酸酶（成骨細胞分化標記物）活性也有刺激效應，但對幼成骨樣細胞無效。我們的研究也證實不同濃度的番茄紅素的番茄紅素均能促進成骨細胞的增殖、鹼性磷酸酶的表達及骨的礦化。關於番茄紅素對成骨細胞在分子水平水平上的確切作用機制還不是很清，還需要進行更加深入的研究。
番茄紅素與絕經後骨質疏鬆
關於番茄紅素與骨質疏鬆的相關的臨床研究報道的比較少，流行病學資料顯示，食用富含番茄紅素的新鮮水果和蔬菜能夠顯著降低發生骨質疏鬆症的危險[44]。最近 .Rao L.G [45]等通過對13位年齡在50-60歲之間的絕經後婦女進行了為期7天的食用含有番茄紅素食物的臨床試驗，最後檢測空腹血清中的番茄紅素含量、脂質過氧化反應、蛋白巰基含量、I性膠原交聯氨基末端肽（NTX，骨吸收）和骨鹼性磷酸酶（骨形成）等指標的相關性，結果顯示隨著血清中番茄紅素的增高，蛋白質氧化（蛋白巰基）明顯減少，同時血中的NTX含量也明顯減少。這說明番茄紅素能夠降低體內的氧化應激反應，從而可阻止骨質疏鬆症的發生。
綜上所述，番茄紅素通過其抗氧化功能而影響成骨細胞和破骨細胞的功能，從而能夠對骨質疏鬆症發生發展的病理過程進行有效干預，最終阻止和減緩骨質疏鬆症的發生。但是，目前關於這方面的研究證據還不多，如關於番茄紅素的抗氧化功能的直接作用機理還不是很清楚，而關於番茄紅素的對骨質疏鬆的作用方面還缺少有效的動物試驗和臨床大樣本的試驗研究。目前我們也正在進行番茄紅素與骨質疏鬆這方面的動物試驗，希望在不久的將來能用飲食番茄紅素療法代替藥物來治療骨質蔬鬆或是成為藥物治療骨質疏鬆的有效的輔助治療手段。
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