科室: 介入科 主治醫師 宿敬存

  一級預防的最好方法是什麼?

  1、推薦非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)或靜脈曲張套扎術(VBL),同時推薦普萘洛爾作為一線治療方法,如果存在 NSBB 的禁忌症則推薦 VBL。選擇 NSBB 或 VBL 應參考患者的意願(1a,A 級)。

  2、推薦卡維地洛或納多洛爾作為普萘洛爾的替代藥物(1b,A 級)。

  3、藥物使用劑量

  普萘洛爾:40 mg bid,能夠耐受的最大劑量或心率達到 50-55 次/分時的最大劑量為 320 mg(1b,A 級)。

  納多洛爾:40 mg qd,能夠耐受的最大劑量或心率達到 50-55 次/分時的最大劑量為 240 mg(1b,A 級)。

  卡維地洛:初始計量為 6、25 mg qd,如果可以耐受或心率降至 50-55 次/分,一週後增量為 12、5 mg(1b,A 級)。

  如果出現自發性細菌性腹膜炎、腎功能損害或低血壓,建議停用 NSBB(2b,B 級)。

  4、如果出現了 NSBB 禁忌症或不能耐受 NSBB,推薦 VBL(1a,A 級)。

  哪些患者需要隨訪是否存在靜脈曲張出血?

  推薦所有的肝硬化患者在首次確診時,即行內鏡檢查(a, A 級)。對於服用 NSBB 的患者,無複查內鏡的指證。

  肝硬化患者需要多久進行一次內鏡檢查?

  1、如果在第一次內鏡檢查時未發現靜脈曲張,建議每 2-3 年複查內鏡(2a, B 級)。

  2、如果診斷肝硬化時發現存在 I 級靜脈曲張,建議患者每年複查內鏡(2a,B 級)。

  3、如果有足夠的證據表明疾病進展,臨床醫生可根據實際情況修改複查內鏡的時間間隔。肝硬化失代償期亦應進行內鏡檢查(2a,B 級)。

  哪些患者需要進行一級預防?

  如果確診肝硬化時發現靜脈曲張為 I 級且存在紅色徵或靜脈曲張為 2-3 級,不管肝臟疾病的嚴重程度均需進行一級預防(1a,A 級)。

  不推薦的治療方法

  1、除非患者併發潰瘍病,否則不推薦應用質子泵抑制劑(1b,B 級)。

  2、不推薦單用單硝酸異山梨酯作為一級預防的方法(1b,A 級),也沒用足夠的證據推薦它和 NSBB 聯用(1b,A 級)。

  3、不推薦分流手術或經頸靜脈肝內門體分流術(TIPSS)作為一級預防(1a,A 級)。

  4、不推薦硬化劑治療作為一級預防的治療方法(1a,A 級)。

  需要進一步研究的領域

  1、NSBB 對無靜脈曲張的肝硬化患者的作用,尤其是卡維地洛。

  2、NSBB 對存在小的靜脈曲張患者的作用,尤其是卡維地洛。

  3、卡維地洛和普萘洛爾在一級預防中的比較。

  4、發現新的可用於一級預防的藥物以及後續的臨床評估,如他汀類。

  質量指標

  1、肝硬化患者在確診時即行內鏡篩查靜脈曲張的比例(1a,A 級)分子:新診斷肝硬化患者中,在確診之前或確診後的 6 個月內行內鏡檢查的人數。分母:新確診肝硬化患者。

  2、新確診肝硬化患者合併 I 級靜脈曲張、紅色徵或 2-3 級靜脈曲張中,進行一級預防的比例。分子:新確診肝硬化患者且合併 I 級靜脈曲張、紅色徵或 2-3 級靜脈曲張中進行一級預防的人數。分母:新確診肝硬化患者且合併 I 級靜脈曲張、紅色徵或 2-3 級靜脈曲張的總人數。

  活動性靜脈曲張出血的治療

  大部分研究報道的患者首次靜脈曲張出血後,平均 6 周死亡率高達 20%,自 20 世紀 80 年代起,生存率已得到明顯提高,當時住院期間死亡率為 40-50%,最近英國的一項統計表明,目前該結果為15%

  藥物治療

  曾被用於控制急性靜脈曲張出血的兩大主要藥物為血管加壓素或其衍生物(單用或與硝酸甘油聯合應用)及生長抑素或其衍生物。特利加壓素是唯一在安慰劑對照臨床試驗中被證明可以降低死亡率的藥物。

  然而,在一系統回顧及最近的一項大型 RCT 中,比較特利加壓素、生長抑素及奧曲肽治療靜脈曲張出血的療效時,發現三者無差異。預防性應用抗生素亦可降低死亡率。

  1、血管加壓素

  血管加壓素可減少門靜脈及門體側支迴圈分流血流量,降低曲張靜脈壓力。然而,它對體迴圈有明顯的不良影響,如增加周圍阻力,降低心輸出量、心率及冠脈血流量。

  臨床試驗表明,與非積極治療相比,血管加壓素可降低靜脈曲張出血治療失敗率(OR = 0、22),但是對生存率無影響。一項比較硬化劑治療與血管加壓素療效的 meta 分析得出了類似的結論。

  2、血管加壓素與硝酸甘油

  硝酸甘油可增強血管加壓素降低門靜脈壓力的作用,同時減少了後者的心血管相關的不良反應。3 個用於比較血管加壓素單用及血管加壓素聯合硝酸甘油療效的臨床試驗提示,聯合用藥可降低消化道出血治療失敗率(OR = 0、39),但是無生存受益。

  3、特利加壓素

  特利加壓素是血管加壓素的一個合成類似物,在體內轉化成血管加壓素,它有系統的血管收縮作用,繼而對門靜脈血管動力學產生影響。

  一篇 meta 分析顯示,特利加壓素可降低控制出血失敗率,並提高存活率;同時特利加壓素、血管加壓素、內鏡下治療及氣囊壓迫在治療失敗率、存活率方面無差異。特利加壓素聯合 VBL 將在內鏡治療聯合藥物治療部分進行討論。

  推薦的特利加壓素的應用劑量為每 4 h 靜推 2 mg,但是由於其有外周血管收縮作用,可引起手足疼痛,許多醫療機構將劑量減量為 2 mg q6 h。Baveno V 版共識推薦可靜推應用 5 天,但是由於它對存活率無明顯改善作用,許多醫療機構本著從實際出發的目的,一旦出血停止即停用。

  一項隨機臨床試驗表明,對於食管靜脈曲張出血,當聯合應用特利加壓素及 VBL,在止血 24 小時後停用前者與止血 72 小時後再停用前者的療效一致。

  如果患者不能耐受特利加壓素或特利加壓素在某些國家未上市時,可考慮應用其替代物。

  4、生長抑素和奧曲肽

  生長抑素可選擇性引起內臟血管收縮,降低門靜脈壓力,減少門靜脈血流。奧曲肽是生長抑素的類似物。上述兩種藥物的作用機制尚不明確。它通過抑制胰高血糖素進而增加血管擴張,而不是有直接的血管收縮作用;同時可降低餐後腸道充血。

  奧曲肽對肝臟及體迴圈血流動力學的影響是短暫的,因此需持續用藥,首先給予 50ug 負荷量,然後 25-50ug/h。應用生長抑素時首先靜脈給予 250ug 負荷量,然後 250 mg/h。

  一篇 meta 分析顯示生長抑素及奧曲肽在治療急性靜脈曲張出血方面,療效等同於特利加壓素。Seo 等的大型 RCT 研究比較上述三種藥物的療效時發現,三者的治療成功率、再出血率及死亡率無差別。

  入院時收縮壓低、肌酐水平高、急診胃鏡下發現活動性出血、胃靜脈曲張及 Child-c 均為預測 5 天治療失敗的獨立危險因素。

  5、抗生素

  meta 分析顯示,應用能夠覆蓋革蘭氏陰性菌的抗生素可改善生存率。研究表明抗生素可降低細菌感染及早期再出血。

  因此,在所有的肝硬化靜脈曲張出血患者中,不管有無肯定的感染證據,短期內靜脈應用抗生素應該成為標準措施。三代頭孢菌素如頭孢曲松(1 g qd iv),在降低革蘭氏陰性菌敗血症方面優於口服諾氟沙星。但是在選擇抗生素時應充分考慮當地的耐藥菌譜及可用藥物。

  6、質子泵抑制劑

  一項比較在急性靜脈曲張患者止血後短期應用質子泵抑制劑及血管收縮藥的 RCT 研究發現,儘管後者中潰瘍體積更大,但二者出血率及存活率無差別。50% 左右的患者存在腹水,應用質子泵抑制劑有增加自發性細菌性腹膜炎的風險。

  內鏡下治療

  內鏡檢查應該在入院 24 小時內進行,如果出血量大,檢查時間甚至更早,上述觀點是基於低水平的證據。

  許多指南和綜述建議內鏡檢查應該在 12 小時之內進行,然而僅有的一個研究內鏡檢查時間對預後影響的試驗發現,入院 12 小時之內行內鏡檢查無任何優點。

  最適宜的時機為在充足的復甦和藥物治療之後,由有經驗的內鏡醫生操作,在裝置齊全的內鏡中心,並且在有氣道保護的前提下進行。當誤吸風險高時,氣道保護十分必要,這樣使得內鏡檢查醫生可以進行全面的評估,包括充分吸出血凝塊及必要的治療手段如壓塞等。

  內鏡治療團隊必須包括一名有經驗的熟悉內鏡下靜脈曲張治療的護士以及一名熟練應用內鏡下套扎治療裝置及壓迫治療的內鏡醫生。

  1、曲張靜脈套扎術

  該技術是在用於治療內痔的彈性套扎術基礎上發展起來的。1988 年首次應用於人類。一項包括 7 個比較 VBL 及硬化劑治療急性曲張靜脈出血臨床試驗的 meta 分析顯示,前者降低了曲張靜脈的再出血率(OR = 0、47)、死亡率(OR = 0、67),食管狹窄發生率低,且使曲張靜脈消失所需的治療次數少。

  2、硬化療法

  硬化療法已經被 VBL 所取代,不應該再作為急性靜脈曲張出血的標準治療方法。

  3、其他內鏡治療措施

  一項 RCT 研究顯示,氰基丙烯酸鹽粘合劑相對 VBL 無優勢,且栓塞及再出血風險高。

  一項包括 7 名患者的小規模研究顯示,止血粉噴灑治療急性靜脈曲張出血,24 小時內未發生再出血,15 天內無患者死亡。

  4、內鏡治療聯合藥物治療

  有 Meta 分析顯示內鏡下治療(VBL 或硬化療法)聯合藥物治療,早期控制出血效果佳,且 5 天止血率高,但是對生存無影響。

  2 個 RCT 研究曾比較 VBL 聯合藥物治療或硬化療法聯合藥物治療的療效,其中一項臨床試驗應用血管加壓素,結果顯示,前者 72 小時止血率高,併發症少;另外一項臨床試驗顯示前者控制急性出血失敗率低,嚴重併發症少。兩組臨床試驗的整體生存相似。

  氣囊壓塞

  氣囊壓塞十分有效,可控制 90% 以上的患者出血,儘管 50% 左右的患者在氣囊放氣後再出血,15-20% 患者可出現嚴重併發症,如食管潰瘍、誤吸性肺炎。儘管如此,對於其他治療方法無效的難以控制的曲張靜脈大出血,它可能是挽救生命的治療方法。

  放置合適的 SengstakenCBlakemore 管給急救及轉運爭取了時間,在血流動力學穩定的前提下,可以進行重複內鏡檢查或介入分流術。極少需要進行食管球囊充氣,它不能單獨使用,只有胃囊放置正確、壓力合適但是仍有持續出血的前體下,方能應用。

  內鏡下放置 SengstakenCBlakemore 管或通過導絲引導放置,可能能夠降低併發症如食管狹窄的發生風險。

  可移除的食管支架

  SX-Ella Danis 是可移除的覆膜金屬網眼支架,通過內鏡放置於下段食管,對於胃底靜脈曲張出血不起作用。這類支架可以在原位放置長達 2 周,不同於 SengstakenCBlakemore 管最多放置 24-48 小時後必須移除。尚沒有臨床試驗比較此類裝置和氣囊壓塞的療效。

  經頸靜脈肝內門體分流術

  數項非對照臨床試驗研究單純挽救性 TIPSS 在急性靜脈曲張出血中的作用,一項包括 15 項研究的薈萃分析表明,它控制出血率達 90-100%,再出血率 6-16%,死亡率 15%(30 天)-75%(住院期間),但是需注意,在 meta 分析包括的大部分試驗中,硬化療法是一線內鏡下治療方法。

  一項長期隨訪 TIPSS 與 H 型門體分流術治療非手術治療失敗患者療效的研究結果提示:後者可有效降低門靜脈壓力,失敗率更低,但是除 Child A、B 患者外,二者對其他患者生存無改善。

  最近的一項 RCT 研究比較了急診門體分流術與單純 TIPSS 治療非選擇性肝硬化患者急性食管靜脈曲張出血的療效,前者對於改善長期控制出血、肝性腦病及預後方面優於後者。在手術廣泛用於治療急性曲張靜脈出血之前,關於覆膜支架的推廣需要更多的研究。

  有證據表明,實踐中應用覆膜 TIPSS 支架,而不是裸金屬支架。隨機對照試驗表明,覆膜支架比裸支架的通暢率高,且可降低肝性腦病的發生風險,但是二者對生存影響無明顯差異。

  然而,來自兩項 RCT 研究的證據表明,通過 HVPG、Child 分級及活動性出血對肝硬化患者進行分層,對於符合條件的患者需儘早實施 TIPSS,而不是將其作為一項補救措施。

  Monescillo 等將入院 24 小時內 HVPG ≥ 20 mm Hg 的急性食管靜脈曲張出血患者隨機分為兩組,一組接受 TIPSS,一組接受標準的治療即硬化療法。

  當將治療失敗定義為不能控制急性出血和/或早期再出血時,前者可明顯降低治療失敗率(12% vs 50%),且能改善存活率(62% vs 35%)。

  Garcia-Pagan 等將活動性出血的 Child B 肝硬化患者或 Chlid C(得分小於 14 分)患者,隨機分為 72 小時內行 TIPSS 組及接受 VBL、藥物治療的標準治療組,前者治療失敗的風險低(3% vs 50%)、改善了 1 年存活率(86% vs 61%),同時肝性腦病的發生風險無增加。

  此外,最近的一項觀察性研究關於早期 TIPSS 未得出如此高的生存率,11 年存活率為 67%,與僅僅接收內鏡下治療及藥物治療的患者生存率相似。

  因此,目前尚需更大規模的多中心隨機對照研究進一步評估早期 TIPSS 的療效。為預防再出血,區別挽救性 TIPSS 及早期 TIPSS 十分重要。

  肝移植

  肝移植可能只適合於等待肝移植過程中發生出血的患者,但是尚無研究比較 VBL 或 TIPSS 與急診肝移植的療效。但因肝源緊張等因素,罕有患者選擇。尚無關於肝移植治療不能控制/活動性出血的臨床試驗。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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