隨著生活水平的不斷提高，飲食結構的改變，痛風已由“帝王病”(king’s disease)轉變為“病中之王”(king of the diseases)。之前，包括歐洲、日本、中國等都先後釋出了痛風治療指南，2012年10月，美國風溼病學會(American college of rheumatology，ACR)正式釋出了“2012ACR痛風治療指南”(以下簡稱“指南”)。
與之前其他國家、組織釋出的指南相比，該指南包含了許多新的內容，值得研究、思考。本文在介紹2012ACR痛風治療指南同時，對其內容作一評析。
“指南”分為兩個部分。第一部份主要針對“降尿酸治療”和“慢性痛風石性痛風的治療”;第二部分針對“鎮痛治療”、“抗炎治療”和“痛風性關節炎發作的抗炎藥物預防”。
流行病學
目前美國成年人痛風患病率為3.9％，全美有約830萬痛風患者。痛風患者增多的原因主要與促發高尿酸血癥的合併症：高血壓、肥胖、代謝綜合徵、II型糖尿病，慢性腎功能不全(CKD)患病率增加，以及飲食習慣改變，噻嗪類利尿劑、袢利尿劑使用增多有關。
評析：中國等發展中國家經濟處於上升期，生活水平的不斷改善和飲食結構的改變是導致近年來痛風/高尿酸血癥發病率不斷上升的主要原因。美國等西方發達國家，經濟水平發展到相對平穩階段，飲食結構基本上已經處於“穩定”狀態，引發高尿酸血癥的合併疾病以及藥物因素則可能是導致痛風患病率不斷上升的主要因素。
患者宣教和合並症處理
對患者進行宣教，包括飲食指導，提倡良好的生活方式，告知患者治療的目標，積極治療可導致高尿酸血癥的合併疾病是治療的核心內容之一。
評析：對患者進行積極有效的宣教是慢性疾病治療的重要環節。歐洲抗風溼聯盟(EULAR)會議上流行病學調查資料顯示：痛風患者在疾病認識上廣泛存在誤區，缺乏規範降尿酸治療的知識，而且患者用藥依從性較差。家庭醫生及非風溼科專科醫生亦缺乏規範治療的概念。因此，“指南”特別強調“宣教”的重要性，同時提出積極控制可以導致高尿酸血癥的合併疾病是預防、治療痛風的重要環節，值得引起重視。
降尿酸治療
黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和非布司他(非布索坦，febuxostat)是首選的降尿酸藥物。降尿酸治療應使症狀、體徵得到有效的、持續的改善，尿酸水平至少應該降至 <6mg/dl，一般應<5mg/dl，或者說對所有痛風患者降尿酸目標是血尿酸<6mg/dl，但對於有痛風石的患者，應該降至5mg/dl以下。
別嘌醇的起始劑量不應超過100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者應該從更小的劑量(50mg/d)開始，然後逐漸增加劑量，找到適合的維持劑量。維持劑量可以超過300mg/d，甚至在CKD患者中也可以超過此劑量。對於服用劑量大於300mg/d的患者，應該注意搔癢、皮疹和肝酶增高，可以儘早發現嚴重藥疹。
對於特定的人群，如：韓國裔，同時有3級以上CKD;所有中國漢人、泰國裔，因為HLA-B*5801陽性率高，發生別嘌醇相關的嚴重過敏性藥疹危險性增高，在使用別嘌醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測。
如果單一的黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor，XOI)在增加到適當劑量後仍不能達到治療目標(達標)，可以聯合使用一個促進尿酸排洩藥物(uricosuric)。這些藥物包括美國市場可得的丙磺舒、非諾貝特(off-label使用)、氯沙坦(off-label使用)，但不包括苯磺唑酮和苯溴馬隆。
在痛風急性發作期，如果已經使用抗炎藥物，可以開始降尿酸治療
評析：在“指南”中強調了達標治療的理念，明確提出了降尿酸治療的目標值，對於治療效果的評判以及保證患者病情長期穩定具有非常重要的意義。對伴有痛風石的患者制定更為嚴格的治療目標，有利於痛風石的吸收。
在降尿酸藥物選擇上，首選黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和非布司他，而在中國廣泛使用的苯溴馬龍未被推薦。其主要原因為：美國曾經發現服用苯溴馬龍後導致肝功能衰竭，因此該藥被FDA禁止使用，目前美國市場已經沒有苯溴馬龍供應。另外一個原因是：美國人群中HLA-B*5801陽性率明顯低於一些亞裔人群，在亞裔人群中易發生的別嘌醇相關的嚴重藥疹並不多見，因此有條件將別嘌醇作為首選的藥物。
非布司他是近年上市的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸作用與別嘌醇相當或略優，研究表明該藥物導致的藥疹明顯低於別嘌醇，因此有廣闊的市場前景。但是目前該藥在中國尚未上市，即便在美國、歐洲，該藥價格依然非常昂貴，該藥與別嘌醇同時被選為首選的降尿酸藥物，顯然只是出於臨床療效的考慮，並未考慮藥物經濟學因素。這一點，在“指南”中也坦承告知。
在中國，由於別嘌醇引起的嚴重藥疹發生率相對較高，苯溴馬龍引起的嚴重肝功能損害相對少見，另外非布司他目前未在中國上市，在降尿酸藥物的選擇上，因該考慮與ACR指南的差異。
別嘌醇相關的嚴重藥疹與HLA-B*5801密切相關已經得到肯定。在部份亞裔人群中，由於該基因的陽性率較高，因此一直成為亞裔痛風患者的用藥顧慮。早在2008年，臺灣地方行政部門就已經發布指令，在服用別嘌醇之前，必須進行該基因檢測。但是在亞裔患者中，該檢測並未廣泛開展。
此次，“指南”特別強調了HLA-B*5801檢測的重要性。筆者的研究小組一年前成功研發的該基因快速PCR檢測的方法，並且申報了發明專利，目前已經在向產品轉化中，相信不遠的將來，該項檢測將成為可能。
別嘌醇的使用應該從小劑量開始，主要是出於以下考慮：小劑量開始，可以減少誘發痛風發作的可能;別嘌醇相關的嚴重藥疹與藥物劑量相關。2010年版中國痛風診療指南也提出應該從100mg/d劑量起始，但是在實際工作中，尤其在基層醫院和非專科醫生中，該點常常被忽視。
對於使用足量黃嘌呤氧化酶抑制劑後仍不能“達標”的患者，可以合併使用促進尿酸排洩的藥物，在國內，該觀點也較早被接收。但是合併哪種藥物，什麼時候開始合併用藥仍值得注意。何為“足量”?，筆者認為應該是藥物說明書所載的最大允許劑量，但是應該充分考慮最大劑量時可能出現的不良反應，對於腎功能不全的患者應更為謹慎。
非諾貝特、氯沙坦等藥物原本並非用於降尿酸治療，但是在使用中發現這幾種藥物有利於促進腎臟尿酸的排泌，因此高尿酸血癥患者在選擇降脂藥、降壓藥時，應優先選擇這些藥物。但是在痛風患者中，不推薦單獨採用這些藥物來進行降尿酸治療，而是可以與黃嘌呤氧化酶抑制劑合併使用，以提高降尿酸治療效果。
國際上一些痛風治療指南包括中國指南大多認為：降尿酸治療均應在急性發作平息至少2周後方可開始，理由是急性痛風發作期採用降尿酸治療可能會加重痛風的症狀。“指南”首次提出，在有效抗炎藥物“保護”下，降尿酸治療並非禁忌。這一新觀點值得在以後的臨床實踐中加以證實。
促尿酸排洩藥物
如果採用單藥治療，丙磺舒是該類藥物的首選;非諾貝特、氯沙坦具有治療性降尿酸作用;有尿路結石病史者禁用促尿酸排洩藥作為單藥治療;在使用促尿酸排洩藥物前，應該測定尿尿酸水平，在治療過程中也應該隨訪;在治療中應保證足量水分攝入，鹼化尿液，檢測尿PH值。
評述：“指南”未將促尿酸藥物作為首選，這符合從“源頭”著手的思想。但是也有部分患者對黃嘌呤氧化酶抑制劑無效或者不能耐受者，仍有機會採用促尿酸排洩的藥物。因為前述的原因，未推薦使用苯溴馬龍。強調了促尿酸排洩藥物使用中鹼化尿液的重要性，因為藥物使用過程中，有更多的尿酸從腎臟排出，鹼化尿酸可增加尿酸的溶解量，可防止尿酸鹽晶體在腎臟的沉積或者形成結石。
尿尿酸的測定對於選擇該類藥物以及評價治療效果具有重要的作用。正常人尿尿酸一般<600mg/d，尿尿酸水平不高者適合採用促尿酸排洩藥物，但尿尿酸明顯增高時，則不宜採用該類藥物治療。
尿酸酶和合並用藥
對於嚴重痛風患者，如果對傳統降尿酸治療耐藥或者不能耐受，可以使用尿酸酶(普瑞凱希，Pegloticase)治療，但是用藥週期多長，目前缺乏共識。在痛風患者中，為了預防心血管疾病危害而服用小劑量阿司匹林者，不要求停止服用。
評析：尿酸酶可以直接分解體內過多的尿酸，是痛風降尿酸治療新的選擇。該藥為生物製劑，價格昂貴，其可能導致的過敏、耐藥是生物製劑的共同特點，因此被推薦為“二線藥物”。小劑量阿司匹林可以抑制腎小管對尿酸的排泌，被認為是引起高尿酸血癥的重要誘因。
之前，對於痛風患者合併服用阿司匹林者，醫生往往建議患者服用其他的抗凝藥物作為替代。“指南”提出，對於已經發生痛風的患者，阿司匹林所起的負面作用是可以忽略的，因此不必中止用藥或換藥，這一新觀點對於以後的臨床實踐具有指導意義。
腎功能不全者降尿酸治療
感謝鄒教授的精彩解答：由鄒教授翻譯和評析的《2012年“美國風溼病學會痛風治療指南”評析》已釋出在風溼免疫頻道的專家講座欄目，歡迎大家點選查閱：
對於2-5級CKD或者終末期腎病患者，如果有過痛風發作，目前有高尿酸血癥，就應該進行降尿酸治療;對於腎功能不全的評估，Ccr比血肌酐更為重要;由於沒有非布司他對4級或4級以上CKD患者用藥安全性的資料，可以用丙磺舒作為一線藥物;對於Ccr<50ml/min者，不推薦單獨採用丙磺舒作為一線藥物。
評析：腎功能不全一方面可以是長期痛風的併發症，另外各種腎病或者系統疾病引起的腎功能不全也可以導致繼發性痛風發生。腎功能不全患者降尿酸治療一直是棘手的問題。“指南”對於腎功能不全患者用藥的提示顯得非常重要。
血尿酸監測
血尿酸監測對於痛風治療是必需的。在調整降尿酸藥物過程中，每2-5周測定一次。在達標後(血尿酸<6mg/dl)，也要每6個月測定一次。尿酸測定是調整藥物劑量的依據，也有利於判斷患者對治療藥物的依從性。
評析：痛風患者治療過程中血尿酸的監測的重要性已經得到普遍認同。但是監測的時間間隔沒有明確的規定。“指南”明確提出了血尿酸監測的週期，尤其是在降尿酸藥物使用過程中每2-5周檢測一次，與推薦的每2-5周進行一次藥物劑量的調整相吻合。
非藥物治療
非藥物治療包括肥胖者減肥，儘量回覆正常的體重指數(BMI)，提倡健康的飲食，適當運動，戒菸，保證充足的水分攝入。飲食建議見表1。
表1. 痛風患者的飲食建
注：B級、C級指循徵醫學證據的級別
評析：痛風非藥物治療的重要性已被熟知。但既往認為酒類中紅葡萄酒可以適當應用，甚至有研究認為紅葡萄酒對痛風患者是有益的，但該“指南”將所有葡萄酒都列入“少食(飲)”的範圍。對於乳製品，以往並未強調“低脂”、“脫脂”，但是在“指南”中被提出，應該是出於對肥胖等合併疾病的考慮。“指南”未對東方人飲食習慣中的豆製品、豆漿提出建議。
急性痛風的處理
急性痛風發病後24小時內，應該給與藥物治療;急性發作期，已經使用的降尿酸藥可以繼續使用;非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、秋水仙鹼是急性關節炎發作的一線治療藥物。
秋水仙鹼應該在痛風發作36小時內開始使用。如果使用的是1.2mg/片的製劑，開始負荷劑量為1.2mg，1小時後服用0.6mg。12小時後按照0.6mg，qd-bid服用;對於1mg/片的製劑，開始負荷劑量為1.0mg，1小時後服用0.5mg，12小時後最多可用到0.5mg，tid。
糖皮質激素推薦的劑量為潑尼鬆0.5mg/kg，連續用藥5-10天停藥。或者0.5mg/kg開始，用藥2-5天，7-10天內逐漸減量，停藥。
在NSAIDs選擇上，而言是選用COX-2抑制劑，推薦選用依託考昔(etoricoxib)，如使用塞來昔布，應該使用大劑量，且風險/受益尚不確定;對於嚴重以及頑固的病例，可以聯合使用糖皮質激素+秋水仙鹼，或者NSAIDs+秋水仙鹼。
評述：“指南”推薦的一線藥物在臨床上已經被廣泛接受。“指南”進一步明確了秋水仙鹼的服用方法。長期以來，很多痛風指南(包括2010版中國指南)均建議首次劑量1.0mg，以後每1-2小時0.5mg，24小時總量不超過6mg。本指南推薦的劑量則明顯減少，可以增加患者的耐受性，減少不良反應，而療效並不受到影響。
“指南”中強調前兩次服藥後，12小時開始規則用藥，主要是基於研究發現，服藥12小時後，秋水仙鹼的血藥濃度明顯降低，因此12小時後即應開始每天兩次或三次的規則服藥。
在NSAIDs選擇上，依託考昔已經被FDA批准具有急性痛風治療的適應證，因此成為被推薦的特異性COX-2抑制劑。
值得強調的是在合併用藥方面，沒有推薦糖皮質激素與NSAIDs的聯合，主要是考慮到這兩種藥物共同的消化道副作用，聯合使用會增加消化性潰瘍、出血的可能性，應該避免。
痛風的預防用藥
口服秋水仙鹼和小劑量NSAIDs是預防痛風發作的一線藥物。在開始降尿酸藥物治療時，首選秋水仙鹼0.5mg， qd或bid，或者服用小劑量萘普生250mg， bid，併合用質子泵抑制劑。上述藥物無效時，可以採用小劑量糖皮質激素，潑尼鬆Q10mg/d。對於有痛風活動徵象者，用藥持續6個月。
痛風活動徵象包括：
①體檢發現痛風石;
②近期急性痛風發作;
③慢性痛風性關節炎和/或血尿酸水平未達標。或者對於降尿酸治療患者，持續用藥至血尿酸達標後3個月(無痛風石者)或6個月(有痛風石者)。
評述：痛風的預防包括一次急性發作後再次發作的預防，以前服用降尿酸藥物過程中誘發的“二次痛風”的預防。儘管部分痛風患者在急性發作期，或者孤立的幾次實驗室檢測中血尿酸可以處在正常水平，但是其病程中一定有高尿酸血癥出現，“沒有尿酸就沒有痛風!”，因此降尿酸治療對於大多數痛風患者來說都是適用的。因此痛風發作的預防實際上就是降尿酸治療過程中痛風再次發作的預防。
以往臨床上也都採用了上述預防藥物，但是在療程上均明顯不足。之所以將糖皮質激素列入二線預防藥物，主要是考慮到長期使用糖皮質激素可能帶來的多種不良反應。
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