1974年，VandenBerghe首先報道了5例5q-綜合徵。其臨床特徵包括：大細胞性貧血、血小板正常或者升高、巨核細胞分葉不良。5q-綜合徵轉化為急性髓系白血病的機率較低，小於10％。世界衛生組織（WHO）血液淋巴系統腫瘤分類（2001，2008）已將5q-綜合徵列為骨髓增生異常綜合徵（MDS）的一個單獨型別。5q-綜合徵骨髓原始細胞小於5％，單純伴有5q-染色體異常[i]，近年來用雷利度胺治療取得良好療效。現就該病發病機制和治療進展作一綜述。
1、發病機制：
5q-綜合徵是一種造血幹細胞疾病，90％以上的造血幹細胞來源於惡性克隆。研究表明5q-綜合徵患者B細胞和NK細胞也存在5q-染色體異常[ii]。其骨髓通常為增生活躍或者明顯活躍。惡性克隆的大量增殖損害了紅細胞發育，最終導致了貧血。
5q-綜合徵普遍缺失區域（commonlydeletedregion，CDR）包含40個表達於造血幹祖細胞的基因。大量研究發現這些基因表達減低，但是所有的測序結果證實這些基因都沒有突變[iii]-[iv]。這表明半倍體功能不足（一個等位基因功能的缺失）可能是5q-綜合徵發病的主要原因。
1.1核糖體基因RPS14半倍體功能不足導致紅細胞生成受損
2008年Ebert等[v]對5q-32-33的CDR內40個基因進行了一系列RNA干擾（RNAi）實驗。通過研究不同RNAi小鼠骨髓和外周血的改變，發現RPS14表達的降低導致紅系發育不良，並導致紅系凋亡增加。5q-綜合徵病人增強RPS14表達後，可以明顯改善紅系造血。
核糖體蛋白對於核糖體RNA前體（pre-RNA）的加工、組裝、穩定、細胞內運輸和翻譯的調節至關重要，但並不參與翻譯過程。RPS14是核糖體亞單位40S的組成單位之一，包含151個氨基酸（5.9Kb）。RPS14半倍體功能不足導致核糖體相關基因和翻譯相關基因調節異常[vi]。其它核糖體蛋白基因突變，如RPS19和RPS24突變，可以導致先天性骨髓衰竭綜合徵，如Diamond-Blackfan貧血。這些先天性骨髓衰竭綜合徵擁有與MDS相似的組織特點和臨床特點。動物模型已經證實核糖體基因缺陷導致紅系無效造血和容易發生腫瘤。目前認為，核糖體基因半倍體功能不足導致核糖體亞單位形成不足，從而導致翻譯基因改變，啟用分化和凋亡相關蛋白[vii]。
Oliva等[viii]對17例伴有5q染色體缺失的低危和中危1MDS病人RPS14表達水平進行了動態監測。在應用雷利度胺治療前，14例病人RPS14的表達明顯較正常對照減低。應用雷利度胺治療14周後，血紅蛋白平均上升27g/L，RPS14的表達水平平均上升了205倍左右。研究結果表明RPS14半倍體功能不足與5q-綜合徵發病有關。
1.2．p53介導的凋亡參與了5q-綜合徵的發病
p53是調節細胞生長和細胞凋亡的關鍵轉錄因子。正常情況下，p53表達水平很低。當出現各種細胞應激後，p53迅速啟用。RPS14半倍體功能不足導致核糖體蛋白合成異常，損傷了核糖體生物合成，從而產生細胞應激。Barlow等[ix]最近構建了一個5q-綜合徵小鼠模型。人5q-CDR區域內的基因在小鼠體內分別位於11號和18號染色體上。利用基因工程，將不同的目的基因所在的區域去除。只有Cd74CNid67（包含RPS14基因）片段去除後，小鼠出現明顯的血液學異常，如大細胞性貧血和造血幹祖細胞生成障礙。這些小鼠骨髓細胞凋亡水平增加，p53表達升高。而在p53完全敲除的小鼠再去除RPS14基因片段後，造血幹細胞正常，紅細胞生成也正常。因此，p53介導的凋亡可能是RPS14介導貧血的重要機制。
所有Barlow實驗設計的缺失小鼠都沒有出現血小板升高。而血小板升高是5q-綜合徵早期的主要臨床表現之一。這些缺失是否有利於惡性克隆增殖還有待於進一步研究。
Pellagatti等研究顯示5q-綜合徵病人存在p53啟用和p53通路的上調，RPS14半倍體功能不足可能是導致p53啟用的原因。5q-綜合徵病人來源的CD34+細胞中10個p53通路基因表達存在明顯異常。這些基因包括FAS、CD82、WIG1、CASP3、SESN3、TNFRSF10B、BAX、DDB2、BID和MDM4。除了p53抑制調節因子MDM4表達減低之外，其他基因表達均明顯升高。而這些基因大部分為p53下游的靶基因。骨髓活檢標本免疫組化結果顯示5q-綜合徵病人p53表達增強，而正常骨髓基本不表達[x]。
1.3.Micro-RNA缺失導致血小板增生和克隆增殖。
Starczynowski等通過對5q-綜合徵CDR區域micro-RNA研究發現，miR-145和miR-146a的缺失是導致5q-綜合徵發病的重要因素。miR-145和miR-146a在CD34+骨髓細胞內大量表達，但在5q-綜合徵骨髓細胞內表達明顯降低。將小鼠體內這兩種micro-RNA敲除後，小鼠出現典型的5q-綜合徵的臨床特徵：巨核細胞分葉不良和外周血血小板升高。Toll-like樣受體訊號途徑的兩個基因TIRAP(miR-145)和TRAF6(miR-146a)被確認為導致疾病發生的關鍵靶基因。TIRAP與TRAF6相互作用啟用核因子k-B（NFkB）。TRAF6過度表達小鼠容易發生骨髓衰竭或AML[xi]。
1.4CDR的其它基因半倍體功能不全可能是5q-綜合徵發病的重要輔助因素
雖然RPS14、miR-145和miR-145a表達降低可以導致5q-綜合徵的許多關鍵臨床特徵，但是目前還不能確定這些改變就足夠導致5q-綜合徵的發生。其它5q-綜合徵CDR基因的半倍體功能不足也可能是疾病發生的重要因素，如SPARC。SPARC是一種候選的腫瘤抑制基因，它調節細胞黏附和周圍基質、誘導凋亡和抑制血管生成。目前認為，表達SPARC減低的造血幹細胞更容易與其支援龕黏附，從而導致克隆優勢。雷利度胺治療的5q-綜合徵紅系原始細胞SPARC表達明顯升高，從而去除了克隆優勢。由於SPARC缺失小鼠缺乏典型5q-綜合徵的臨床血液學特徵，所以SPARC不是導致5q-綜合徵表型的關鍵基因，但有可能是重要的輔助因素[xii]。
5q染色體1.5MbpCDR區域內包含一些與高危MDS和AML相關的基因，如EGR1和CTNNA1。這個區域正是典型5q-綜合徵所缺失的區域。EGR1是重要的幹細胞沉默調節因子。EGR1基因半倍體功能不足小鼠暴露於毒性物質後更容易發生髓系腫瘤[xiii]。CTNNA1是一種腫瘤抑制基因，它表達降低會增加白血病轉化的機率。
1.45q-紅系祖細胞增殖能力降低，分化大致正常
Gardaret[xiv]對於5q-綜合徵紅細胞增殖和分化進行了研究。結果顯示，5q-綜合徵紅細胞增殖功能較正常明顯減低，分化功能大致正常。為期18天的單個CD34+祖細胞增殖實驗顯示：5q-綜合徵來源CD34+祖細胞產生產生紅細胞的能力較正常CD34+細胞明顯減低，平均只有正常的1/88左右。5q-細胞培養細胞RPS14存在明顯缺陷，尤其是在培養的前11天。這種缺陷與增殖減低明顯相關。研究證實，5q-綜合徵可能主要為紅細胞增殖受損，而不是分化障礙。RPS14可能是導致這種改變的主要因素。
1.55q-綜合徵骨髓基質改變
Ximeri等[xv]研究證實5q-綜合徵患者骨髓基質發生改變。5q-綜合徵患者來源的骨髓基質細胞層，經過照射後，不能支援正常來源的CD34+幹祖細胞生長。但是，應用雷利度胺治療取得完全緩解後，5q-綜合徵患者來源的骨髓基質細胞則能很好地支援正常來源的CD34+幹祖細胞生長。其骨髓基質細胞支援正常幹祖細胞生長的能力明顯增加，達到正常骨髓基質的支援水平。應用雷利度胺後，骨髓細胞因子水平也發生了明顯變化，其中基質細胞衍生因子1（SDF-1）和細胞間黏附分子1（ICAM-1）明顯升高。SDF-1能與造血幹細胞上的CXCR4結合，是幹細胞歸巢的重要調節因子。雷利度胺治療後，通過降低惡性克隆的數量，可以使發生改變的骨髓基質恢復正常。
2、5q-綜合徵和雷利度胺：
2.1雷利度胺的臨床療效
2.1.1雷利度胺治療5q-綜合徵能取得細胞遺傳學緩解List等[xvi]-[xvii]應用免疫抑制藥物-雷利度胺治療5q-綜合徵取得了良好的療效。臨床二期試驗（MDS003）納入了148例輸血依賴的5q-綜合徵和低危或中危1的MDS患者（IPSS）。平均起效時間為4.6周。112例（67％）患者脫離輸血。85例可評價細胞遺傳學療效者中，38例（45％）取得完全細胞遺傳學緩解。主要的毒副作用是嚴重的中性粒細胞減少和血小板減少。發生的機率分別為55和44％，需要停藥和應用粒細胞集落刺激因子支援治療。療效持續中位時間為2年。部分患者緩解持續的時間更長。但是即使這些完全緩解的病人，應用更加敏感的檢測方法，仍然可以檢測到5q-細胞的存在。
2.1.2雷利度胺治療非5q-綜合徵的低危和中危-1MDS病人有一定療效雷利度胺治療非5q-綜合徵的輸血依賴低危和中危-1MDS的臨床二期試驗表明，雷利度胺對於非5q-綜合徵的輸血依賴低危和中危-1MDS患者也有一定的療效。試驗共納入病例214例，56例（26％）例病人脫離輸血。平均起效時間為4.8周。療效維持時間平均為41周。另外，有37例病人輸血量減少50％以上。綜合計算，有效率為43％。主要毒副作用為中性粒細胞減少（30％）和血小板減少（25％）[xviii]。
2.1.3雷利度胺治療單純伴有5q-染色體異常的中危-2和高危MDS有一定的療效
應用雷利度胺治療伴有5q-的中危-2和高危MDS的臨床二期試驗表明雷利度胺對於這部分病人也有一定的療效。47例病人中，高危病人佔60％，中危-2佔40％。13例（27％）病人血液學有效，其中7例病人血液學完全緩解，4例病人細胞遺傳學完全緩解，3例病人細胞遺傳學部分緩解。取得療效的病人絕大部分為單純5q-異常病人。伴有另外一個染色體異常的11例病人，只有1例有效。而伴有二個或二個以上另外染色體異常的27例病人無一人有效。這表明，只有單純伴有5q-染色體異常的中危-2和高危病人應用雷利度胺治療才有效[xix]。
2.1.4雷利度胺治療療效可能與中性粒細胞和血小板減少程度相關
Sekeres等[xx]分析雷利度胺2個二期臨床試驗（MDS003和MDS002）的資料顯示：5q-綜合徵患者血小板減低和中性粒細胞減低可能與脫離輸血相關。血小板減少50％以上的5q-綜合徵病人中有70％脫離輸血，而血小板未下降或者下降小於50％的5q-綜合徵病人只有42％脫離輸血。在基礎中性粒細胞正常的5q-綜合徵患者中，中性粒細胞下降超過75％的病人中82％脫離輸血，而中性粒細胞未下降或下降不足75％的病人中只有51％脫離輸血。在非5q-綜合徵患者中，沒有發現血小板和中性粒細胞減少與脫離輸血的關係。
2.1.5雷利度胺治療緩解後5q-綜合徵的復發與其體內殘存的耐藥惡性克隆幹細胞增殖相關Tehranchi等[xxi]對7例5q-綜合徵病人應用雷利度胺治療期間惡性克隆的變化進行檢測。他們發現治療前5q-綜合徵病人骨髓中無論是CD34+CD38-CD90+的造血幹細胞還是CD34+CD38+的造血祖細胞，絕大多數為5q-惡性克隆。雷利度胺主要作用於CD34+CD38+的5q-造血祖細胞，而CD34+CD38-/lowCD90+的5q-惡性克隆造血幹細胞大部分處於靜止期，雷利度胺不能有效地根除這部分惡性克隆造血幹細胞。而這部分細胞是5q-綜合徵病人最終復發的根源。
2.2雷利度胺的作用機制
雷利度胺作用機制複雜，其治療5q-綜合徵的具體機制仍未闡明。其作用包括抑制腫瘤壞死因子а、白介素-6和IL-12，誘導Caspase-8介導的凋亡、抑制細胞黏附和血管生成，通過誘導白介素-2和干擾素г刺激T和NK細胞增殖，抑制Akt磷酸化等。它還有可能抑制惡性克隆細胞增殖，促進其凋亡[xxii]-[xxiii]。
Wei等[xxiv]研究證實雷利度胺抑制調節細胞週期的兩個磷酸酶：Cdc25c和PP2Aca。編碼這兩個磷酸酶的基因都位於5q，大部分5q-綜合徵患者這兩個基因均缺失。研究顯示：5q-細胞對於雷利度胺更加敏感。Cdc25c和PP2Aca半倍體功能不足可能是導致敏感性增高的原因。
SPARC基因半倍體功能不足是導致MDS克隆增殖的主要原因。雷利度胺可以使5q-幹祖細胞的SPARC表達水平恢復正常。從而使惡性克隆黏附基質的能力減低，消除了其克隆優勢。另外，雷利度胺對於NK細胞和細胞基質的影響也有可能是作用機制之一[xxv]。
2.3雷利度胺治療存在的問題
雖然美國FDA基於雷利度胺治療5q-綜合徵療效十分顯著的MDS003試驗資料，在2005年就已經批准其上市，但是歐洲EMEA基於對該藥應用安全性的擔心，至今沒有批准該藥在歐洲上市。
對MDS003長期的隨訪結果顯示：細胞遺傳學緩解與AML進展明顯相關。細胞遺傳學部分和完全緩解組患者AML轉化的機率為15％；而細胞遺傳學沒有緩解組患者AML轉化率高達67％。既往的資料顯示，未使用雷利度胺治療的5q-綜合徵患者轉化為AML的機率只有10％。考慮到應用雷利度胺治療組包含病例的複雜性，如部分為非初治患者、部分存在5q-以外的染色體異常、部分病人原始細胞稍高等，還不能簡單地由此得到雷利度胺確實增加AML轉化機率的結論。
Gohring等[xxvi]對MDS003試驗中的42例德國病例進行了深入分析。42例病人中有19例符合5q-綜合徵的診斷標準。42例病人中15例（36％）轉化為AML。符合5q-綜合徵的19例病人有7例（37％）轉化為AML。42例病人中17例發生了5q-以外的染色體改變，其中11例為複雜核型。如此高的AML轉化率大大超出了既往的資料。
經典的5q-綜合徵預後具有異質性。J?dersten等[xxvii]報道了1例5q-綜合徵患者在應用雷利度胺前，檢測到一少部分p53突變細胞。雖然這個病人應用雷利度胺治療後紅細胞完全恢復正常，並取得了細胞遺傳學部分緩解，但是p53突變克隆在雷利度胺治療期間逐漸升高，最終進展為AML。
Tehranchi等21對7例應用雷利度胺治療的5q-綜合徵病人長期隨訪發現：雖然所以病人都脫離輸血，並取得部分或完全細胞遺傳學緩解，但是所有的病人都在2年左右出現耐藥，並且所有病人都出現了新的克隆演變。4例原始細胞明顯增多，其中3例進展為MDS-RAEB-2，1例轉化為AML。
目前雷利度胺治療對於AML轉化的研究正在進行，其結果有助於解釋雷利度胺確能提高AML轉化率，還是隻是病人的選擇問題。
總之，RPS14、miR-145和miR146a半倍體功能不足是5q-綜合徵發病機制中重要環節。這些關鍵基因半倍體功能不足導致的應激狀態啟動了p53介導的凋亡途徑，導致了髓系祖細胞的凋亡增加。對於5q-發病機制的深入研究有助於新的靶向治療。雷利度胺治療5q-綜合徵取得良好的療效，但是其安全性也應該引起足夠的重視。
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