心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一。根據2004年所發表的資料，我國30歲至85歲居民中房顫患病率為0.77％，其中80歲以上人群中患病率達30％以上[1,2]。血栓栓塞性併發症是房顫致死致殘的主要原因，而腦卒中則是最為常見的表現型別。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的每年發生率（約5％）是非房顫患者的2~7倍[3-6]。預防卒中的新發與復發應成為房顫患者綜合管理策略中的主要內容。越來越多的研究證實，對於發生卒中風險增高的患者，合理應用抗凝藥物有助於顯著降低缺血性卒中的發生率，然而在我國大多數房顫患者未得到抗凝治療[1,2]。進一步增強對房顫及其併發症危害性的認識、加強血栓栓塞併發症（特別是卒中）的預防對於改善患者預後進而減輕與之相關的社會經濟和家庭負擔具有重要意義。目前已有多種口服抗凝藥物應用於臨床，如華法林、達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。為促進與規範房顫患者的抗凝治療，降低缺血性卒中等血栓栓塞性併發症的發生率，中華醫學會心血管病學分會、中華醫學會心電生理和起搏分會、中國老年學學會心腦血管病專業委員會、中國生物醫學工程學心律分會、中國醫師協會循證醫學專業委員會、與心律失常聯盟（中國）組織國內專家制定了此專家共識。
1、房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層與抗凝治療原則
合理的抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時亦將增加出血性併發症的風險。因此，在確定患者是否適於進行抗凝治療前應評估其獲益風險比，只有預防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出血性併發症的風險時方可啟動抗凝治療。房顫患者發生缺血性卒中的風險水平與其基線特徵密切相關，根據基線特徵對患者進行危險分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎[7]。目前CHADS2評分系統是臨床應用最為廣泛的評估工具，其計分方法如表1所示[8]。隨著CHADS2評分的增高，房顫患者未來發生缺血性卒中的風險逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應進行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評分為1分，可應用阿司匹林（100mg―300mg,qd）治療，部分患者也可考慮應用口服抗凝藥治療。CHADS2評分為0分時一般無需抗凝治療。
雖然已有確鑿研究證據表明，為血栓栓塞事件風險增高的房顫患者進行規範化抗凝治療可以顯著改善患者預後，但我國大多數房顫患者並未應用抗凝藥物。而在應用華法林的患者中，多數未系統監測國際標準化比率（INR），或INR保持在無效的低水平（1.3-1.5）。導致這一現狀的原因是多方面的，其中臨床醫生對於血栓栓塞性併發症危害性的認識不足以及對傳統抗凝藥物華法林治療所伴隨的出血風險增加的過度擔憂可能是其主要原因。實際上，只要遵照相關指南原則正確掌握適應證並按要求監測凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠超過其抗凝治療相關併發症的風險。
2、房顫患者的抗凝治療
2.1華法林在房顫患者抗凝治療中的應用
60餘年以來，華法林一直廣泛應用於臨床，在房顫患者缺血性卒中的預防中一直髮揮著重要作用。該藥通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環節發揮抗凝作用。只有所有依賴於維生素K的凝血因子全部被抑制後才能發揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多於連續服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。
2.1.1研究證據
迄今已有多項隨機化臨床研究論證了華法林在房顫患者卒中一級預防與二級預防中的作用，結果顯示在密切監測INR的情況下，為中高危房顫患者長期應用華法林治療可以有效降低患者發生缺血性卒中的風險，其療效顯著優於安慰劑、阿司匹林、以及阿司匹林聯合氯吡格雷[9-11]。對現有研究進行薈萃分析表明[12]，華法林治療可使房顫患者發生卒中的相對危險度降低64％，每年發生卒中的絕對風險降低2.7％。若僅計算缺血性卒中，應用劑量調整的華法林治療可使其相對風險降低67％，且在預防卒中初發與復發時獲益幅度相同。華法林治療可使全因死亡率顯著降低26％，而顱內出血發生率很低。這項薈萃分析同時發現，房顫患者應用華法林治療過程中中斷用藥或抗凝強度不足可顯著增高發生卒中的風險。
2.1.2用藥方法
雖然美國等指南推薦華法林的起始治療劑量為5mg/d-10mg/d[13]，但由於種族和體重差異，我國人群達到INR目標值所需的華法林劑量可能低於歐美國家患者，因此在應用華法林治療時應從較低劑量（如1.5mg/d-3.0mg/d）開始。初始劑量治療INR不達標時，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐漸遞增並連續檢測INR，直至其達到目標值。特殊人群（如老年人、體質虛弱、營養不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術治療、或正在服用可增強華法林作用的藥物者）應從更低劑量（如<1.5mg/d）開始用藥。
在應用華法林治療過程中，應定期監測INR並據此調整華法林劑量，將INR控制在2.0-3.0之間。雖然上述INR的目標值主要來自於歐美國家的臨床研究結果，但目前並無證據顯示中國患者需要採用較低的INR目標值。若INR不達到上述範圍，可能會因抗凝作用不足而不能有效的預防血栓栓塞事件。一些學者認為老年患者應用華法林治療時宜採用較低的INR目標值（1.8-2.5），但這一觀點缺乏大型臨床研究證據。佇列研究提示，接受華法林治療的房顫患者，INR在1.5-2.0範圍時卒中風險增加2倍。因此，本共識推薦老年患者應與一般成年人採取相同的INR目標值（2.0-3.0）。
INR的監測頻度應視患者具體情況而定。應用華法林治療初期，至少應每3-5日檢測一次INR。當INR達到目標值、華法林劑量相對固定後，每4周檢測一次即可。如患者在接受華法林治療過程中患者應用了可能影響華法林作用的藥物或發生其他疾患，則應增加檢測頻度，並視情況對華法林劑量做出調整。增強華法林抗凝作用的常用藥物主要包括：抗血小板藥，非甾體類抗炎藥,奎尼丁，水合氯醛，氯黴素，丙咪嗪，西咪替丁等。一些廣譜抗菌素可因減少維生素K的合成而增強華法林的作用。減弱華法林抗凝作用的常用藥物包括：苯巴比妥，苯妥英鈉，維生素K，雌激素，制酸劑，緩瀉劑，利福平，氯噻酮，螺內酯等。一些中藥（如丹蔘、人蔘、當歸、銀杏等）可對華法林的抗凝作用產生明顯影響，故同時接受中藥治療時亦應加強監測。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生薑、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿蔔等）也可增強或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。
2.1.3INR增高或發生出血性併發症的處理
在華法林治療過程中，若患者INR高於目標值或出現出血性併發症，應予以積極處理。具體處理方法參見表2。
2.1.4禁忌證
下列情況下暫不宜應用華法林治療：圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；明顯肝腎功能損害；中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）；凝血功能障礙伴有出血傾向；活動性消化性潰瘍；妊娠；其他出血性疾病。
2.1.5侷限性
雖然華法林的抗凝效果肯定，但該藥也存在一些侷限性。首先，不同個體之間應用華法林後凝血機制受影響的程度存在很大差異且無法預測，因此其有效劑量變異幅度較大。其次，該藥的抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，在用藥過程中需要頻繁監測凝血功能並及時調整藥物劑量，這可影響患者長期治療的依從性。建立健全房顫門診或抗凝治療門診，由經驗豐富的專科醫師對接受抗凝治療的房顫患者進行系統化管理，有助於在一定程度上克服其侷限性。
2.1.6應用口服抗凝藥物時出血風險的評估
抗凝治療可增加患者出血性併發症風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，並據評估結果確定相應的治療方案。目前有多種評估方法應用於臨床，其中HAS-BLED評分系統被認為是最為簡便可靠的方案（表3）。評分為0~2分者屬於出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高。
需要指出的是，出血風險增高者發生血栓栓塞事件的風險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的靜獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應證（CHADS2評分≥2分）仍應進行抗凝藥物治療，而不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證。對於此類患者應注意篩查並糾正增加出血風險的可逆性因素，並需進一步加強監測。華法林治療的初始劑量宜更低（1.0mg/d-1.5mg/d），對凝血指標的監測頻度亦應增加。啟動華法林治療時或調整劑量期間需要每1-2日檢測INR，INR達標後每2周檢測1次。
2.2INR的即時檢測與患者自我管理
按要求監測INR是房顫患者安全有效的抗凝治療的重要保障。目前我國房顫患者的INR檢測主要在醫院的中心實驗室完成，這種模式雖然能夠保證監測質量，但因流程較為複雜、等候時間較長、需使用靜脈血標本等侷限性，在一定程度上影響了患者的依從性。新近我國開始引進INR即時檢測技術（point-of-caretest,POCT），該技術易於操作，只需一滴指血，可即時報告檢測結果，大大簡化了抗凝治療的檢測流程，為INR的門診、急診快速檢測以及患者家庭監測提供了便利。臨床研究顯示，與每月進行一次高質量的臨床檢測相比，服用華法林的患者應用POCT技術進行家庭自我監測同樣有效[14]。
規範化的POCT技術操作時保證檢測結果可靠性的關鍵，因此需對POCT儀器使用者進行必要的技術培訓，確保其技術操作的標準化。若發現POCT結果異常增高或降低，建議在醫院中心實驗室採集靜脈血複核檢測結果，並視情況對抗凝治療方案作出必要的調整。
歐美國家的經驗表明，建立房顫專科門診或抗凝治療門診是提高房顫患者抗凝治療覆蓋率、預防血栓栓塞併發症的有效措施。目前我國部分大型醫院已對此進行了有益的嘗試與探索，並取得了較好效果，值得在國內大中型醫院繼續推廣。
2.3阿司匹林在預防房顫患者血栓栓塞事件中的作用
關於阿司匹林用於房顫患者血栓栓塞事件的價值一直存在爭議。雖然一些學者認為對於血栓風險較低（CHADS2評分0-1分）者可考慮選擇阿司匹林治療，但這一建議缺乏充分證據。新近一項納入132,372例非瓣膜性房顫患者的大型佇列研究提示，無論阿司匹林單獨應用或與華法林聯合應用，均不具有顯著的抗栓療效，卻增加出血風險[15]。因此，關於阿司匹林在房顫患者血栓事件預防中的作用仍有待進一步探討。
特殊人群的抗凝治療
目前關於特殊人群抗凝治療的研究證據主要來自於關於華法林的臨床試驗，在此領域尚缺乏關於新型口服抗凝劑的大型臨床研究。參照2010年歐洲房顫治療指南[7]，對特殊人群的抗凝治療作出如下推薦：
3.1圍手術期抗凝治療
正在接受華法林治療的房顫患者在手術或介入性操作前需暫時停藥，並應用肝素過渡性治療。若非急診手術，一般需要在術前5天左右（約5個半衰期）停用華法林，使INR降低至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR儘快恢復正常。對於植入機械心臟瓣膜或存在其他血栓高危因素的房顫患者圍術期的抗凝治療尚存爭議，一般認為應停用華法林並使用低分子量肝素或普通肝素進行過渡性抗凝治療。
3.2穩定型心絞痛與外周動脈疾病
房顫患者合併穩定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學者建議為此類患者聯合應用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現有研究提示在華法林治療基礎上加用阿司匹林並不能進一步降低卒中與心肌梗死發生率，卻顯著增加出血事件風險。穩定性冠心病患者單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。
3.3急性冠狀動脈綜合徵和/或經皮冠狀動脈介入術
不穩定型心絞痛與冠狀動脈支架置入術後的患者應用雙聯抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷；金屬裸支架4周，藥物洗脫支架6-12個月）可顯著降低不良心血管事件風險。當房顫患者合併上述情況時，在華法林治療基礎上加用雙聯抗血小板藥物治療亦可減少血栓栓塞事件的發生。現有證據提示，與僅應用雙聯抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林並不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益/風險比，但長期應用三聯抗栓藥物的安全性尚有待論證。置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯抗栓治療，隨後應用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月後若患者病情穩定，則參照穩定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。置入藥物洗脫支架後需要進行更長時間的三聯抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之後給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時可聯用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個月後若病情穩定，可單獨應用華法林抗凝治療。
若無禁忌證，非ST抬高心肌梗死患者應聯合應用阿司匹林與氯吡格雷進行雙重抗血小板療法。若患者伴有房顫且具有中至高度腦卒中風險，還需同時進行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨後應用三聯抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，可應用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護劑）治療12個月。此後單獨應用華法林長期治療。
急性ST段抬高心肌梗死需應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯合治療。當患者具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由於這種聯合抗栓療法可顯著增加出血風險，在INR>2時不應常規使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。此類患者的中長期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。
3.4急性缺血性卒中
迄今關於缺血性卒中急性期抗栓治療的研究尚少。急性腦卒中常作為房顫患者的首發表現，且心源性卒中後的最初2周內卒中復發的風險最高，然而在卒中急性期進行抗凝治療將會增加顱內出血或梗死後出血的風險，因此不推薦為發病2周以內的缺血性卒中患者進行抗栓治療。發病2周以後若無禁忌證應開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。
3.5心房撲動
回顧性研究顯示，心房撲動患者發生血栓栓塞併發症的風險與房顫患者相同，因此應遵循房顫患者的抗栓治療原則對此類患者進行處理。
3.6房顫復律
在房顫持續時間>48小時或持續時間不明的患者中，擬行擇期心臟復律前建議行經食道超聲檢查以瞭解是否存在左心房或心耳血栓。無條件進行經食道超聲檢查時應使用劑量調整的華法林（INR2.0-3.0）進行至少3周的抗栓治療。由於復律後常存在左心房功能障礙（心房頓抑），患者發生心房內血栓的風險顯著增加，故復律後應繼續進行約4周的抗凝治療。房顫發作<48小時的患者可直接進行心臟復律，但須同時應用普通肝素預防血栓。具有腦卒中高風險因素的患者中應在復律後開始應用口服抗凝藥物並持續終生，無血栓栓塞高危因素者中無需常規應用口服抗凝藥物。房顫發生>48小時且伴血流動力學不穩定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）時應立即進行心臟復律，且在復律前應用肝素治療，復律後繼續口服抗凝藥物治療。口服抗凝治療的持續時間（4周或終生）取決於患者是否存在腦卒中的高危因素。
4、結語
腦卒中等血栓栓塞性併發症是房顫患者致死致殘的主要原因，合理的抗凝治療對於改善房顫患者生活質量和遠期預後具有重要意義。雖然國內外相關指南均建議為高危房顫患者進行血栓預防治療，但迄今多數患者並未得到相應處理，因此在今後臨床工作中應著力加強房顫患者的規範化抗凝治療，降低血栓栓塞事件的危險性。新型口服抗凝藥物的臨床應用將為房顫患者的血栓栓塞併發症的預防提供新手段。這些藥物具有用法簡便、藥代動力學特性穩定、不需要常規監測凝血指標、藥物作用較少受食物和其他藥物影響等優點，對於有效提高房顫患者的抗凝治療覆蓋率和依從性必將起到積極促進作用。
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