遺傳性球形細胞增多症(HS)是紅細胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現為貧血、黃疸、脾腫大，診斷依據是血液中球形紅細胞增多。這種病的遺傳方式是男女都可發病，每代都會有發病者，也就是所謂“常染色體顯性遺傳”。本病的起病年齡和病情輕重差異很大，多在幼兒和兒童期發病。如果在新生兒或1歲以內的嬰兒期發病，一般病情較重。
簡介
遺傳性球形紅細胞增多症(hereditaryspherocytosis，HS)是紅細胞膜有先天性缺陷的一種溶血性貧血。其臨床特點為貧血、黃疸、脾腫大、血液中球形紅細胞增多，病程呈慢性貧血經過並伴有反覆急性發作的溶血。此病世界各地均有發現，發病率為20～30/10萬人。此病在我國並不罕見，我國文獻中已報告數百例，北京兒童醫院自建院至1990年收治HS170例，實際發病數當不止此數。
遺傳性球形細胞增多症
遺傳性球形細胞增多症，也稱作先天性溶血性黃疸，是一種由於紅細胞膜缺陷引起的貧血病。正常情況時，紅細胞的外形為中間薄、周邊厚的扁形細胞，外形有點像圓盤子。而患有遺傳性球形細胞增多症時，紅細胞就變成圓球形。這種球形的紅細胞，體積變大、變形能力差，當血液進入到脾臟時，紅細胞就不能很好的通過細小的血管，結果很多紅細胞滯留在脾臟，並被破壞，結果就引起溶血、貧血。
病因病理
紅細胞的形態異常
遺傳性球形細胞增多症(HS)時，紅細胞失去了正常紅細胞兩面凹圓盤形的形狀而變成球形，即細胞的直徑比正常細胞小，面積與體積比率減小。種細胞的變形效能顯著減低，在脾竇中不易通過，
遺傳性球形細胞增多症
結果在脾內被破壞。有些研究顯示，骨髓中幼稚紅細胞的形態和物理效能都是相當正常的，但紅細胞從骨髓中釋放出來後，在電子顯微鏡觀察下，變成口形-球形細胞，只有約5％的細胞是真正的球形細胞。
紅細胞膜化學成分的改變
球形細胞膜的化學成分改變是細胞形態和代謝功能改變的基礎，可是HS細胞膜缺陷的分子化學至今尚未闡明。研究表明，HS細胞總的脂質是減少的，但是膽固醇、總磷脂及各磷脂成分的相對比例並無異常;HS細胞膜的支架蛋白異常。可能有多種不同的改變都可以導致球形細胞的形成。
遺傳性球形細胞增多症
紅細胞代謝功能的改變
正常情況下血漿中Na+比紅細胞內Na+的濃度高約12倍，它可以通過彌散緩慢地透過紅細胞膜，進入細胞內。隨著Na+的透入，水也隨之進入。紅細胞必須依靠其鈉泵(Na-K-ATP酶)不斷地將透入的Na+和水排出細胞外，以維持細胞內外陽離子和水的平衡。HS細胞由於膜功能上的缺陷，Na+透入細胞的速度加快，進入量較多。
為了維持細胞內Na+濃度的恆定，鈉泵將細胞內Na+排出的活動必須加強。這種細胞代謝活動需要三磷酸腺苷(ATP)供給能量。紅細胞的ATP源自細胞內葡萄糖的無氧酵解。因此，細胞內葡萄糖的酵解過程加速，細胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的產生也增加。
已有研究表明，HS細胞總的糖酵解速度要超過正常20％～30％。這是對胞膜Na+通透性增加的代償作用。但由於基本缺陷不在鈉泵或糖代謝本身，而紅細胞內葡萄糖的來源是有限的，不能滿足細胞高代謝大量消耗的需求，終於因葡萄糖匱乏，導致ATP的產生減少，Na+和水的排出困難而滯留，胞體腫脹成球形。當這種球形細胞流經脾臟時，在脾竇被留阻、破壞。
遺傳性球形細胞增多症
在體外，這種紅細胞功能上的缺陷可從滲透脆性試驗看出。紅細胞在低滲鹽水中溫育的最初12小時內，細胞內葡萄糖逐漸被消耗完，ATP含量降低，結果紅細胞失去了控制容量的能力;在24小時內，進入紅細胞的Na+超過了逸出紅細胞的K+，結果水進入細胞內增多，滲透壓增高，紅細胞體積增大，滲透脆性增高。
體外培育到24～48小時後，膜控制陽離子的通透性完全喪失，紅細胞內的陽離子濃度與細胞周圍的介質趨於平衡，K+喪失顯著，磷酸和許多糖分解的中間產物隨之也喪失，結果細胞容量減少，最後血紅蛋白也能逸出紅細胞，這時“自溶血”現象就發生了。
脾臟破壞球形細胞的作用
有關研究表明，HS細胞的缺陷在紅細胞本身，被破壞的場所主要是脾臟，而脾臟的功能是正常的。
遺傳性球形細胞增多症
在脾臟的微迴圈中，HS細胞不正常的變形效能使它特別易被破壞。正常紅細胞的直徑約為8μm，而脾竇微迴圈中最狹窄處平均只有3μm。正常紅細胞由於其變形效能高，能順利通過，而HS細胞是球形的，變形效能很差，當進入只有3μm的微迴圈時，很不容易通過，被阻留、淤滯於脾髓中。
在脾髓中，葡萄糖的供應減少，氧張力和pH均較低，使細胞變得加僵硬，終於遭到脾內巨噬細胞的吞噬和破壞。部分球形細胞即使困難地通過了脾竇，但卻因此喪失了部分胞膜，使細胞膜的面積進一步減少，細胞更趨球形，在以後再度流經脾臟時，更容易遭到破壞。
臨床表現
本症大部分為常染色體顯性遺傳，極少數為常染色體隱性型。男女均可發病。常染色體顯性型特徵為貧血、黃疸及脾腫大。根據疾病嚴重度分為以下三種：
①輕型多見於兒童，約佔全部病例遺傳性球形細胞增多症的1/4，由於骨髓代償功能好，可無或僅有輕度貧血及脾腫大;
②中間型約佔全部病例2/3，多成年發病，有輕及中度貧血及脾腫大;
③重型僅少數患者，貧血嚴重，常依賴輸血，生長遲緩，面部骨結構改變類似海洋性貧血，偶爾或一年內數次出現溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾，頻發黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動而誘發，患者寒戰、高熱，噁心嘔吐，急劇貧血，持續幾天或甚至1～2周。
本症患者較多見(約有50％)的併發症是由於膽紅素排洩過多，在膽道內沉澱而產生膽石症，其次是發生於踝以上的腿部慢性潰瘍，常遷延不愈，但可經脾切除而獲得痊癒。發育異常或智力遲鈍很罕見。
化驗檢查
除非有急性發作，貧血一般不重，但危象時血紅蛋白可低至3g/dl左右。部分紅細胞(20％～
遺傳性球形細胞增多症
30％)直徑較小，但比正常厚，在塗片中顯得小而染色深，所以MCV輕度減少，MCHC增多。網織紅細胞經常在5％～20％之間，而在急性溶血發作後可高達0～70％，血中伴有少數幼紅細胞。在低滲鹽液中紅細胞的滲透性脆性，隨球形紅細胞的增多而增強。脆性試驗的曲線形態不一。
當有相當數量的紅細胞呈球形時，大部分曲線移向正常曲線之右。如球形細胞不多，脆性試驗曲線仍可在正常範圍，但其尾端則在較高濃度的鹽水中。將患者紅細胞孵育24小時後，再進行脆性試驗，即使極輕度患者，也可顯示滲透性脆性增加(圖20-8)。
自體溶血試驗陽性，待加葡萄糖後可予糾正。骨髓多呈正常幼紅細胞增生象。血清總膽紅素在17.1～68.4μmol/L。當再生障礙危象發生時;紅細胞數急劇下降，但網織紅細胞反而消失。血清總膽紅素不一定增加而反減少。骨髓內幼紅細胞生成不良或甚至成熟停頓。少數病例可伴有白細胞及血小板減少。
診斷和鑑別
遺傳性球形細胞增多症是紅細胞膜缺陷性溶血性貧血。本病紅細胞破壞的決定因素是：紅細胞內在缺陷和脾臟成為加重紅細胞破壞的場所。臨床上以貧血、間歇性黃疸和不同程度的脾腫大為特徵。 1、血象呈正細胞正色素性貧血。球形紅細胞明顯增多是其主要特徵。網織紅細胞增高，但危象時減低。白細胞正常或稍增高，中性粒細胞可增多，可見核左移。
2、骨髓象呈幼紅細胞增生象。可見小球形成熟紅細胞增多，紅細胞大小不均。掃描電鏡檢查可見紅細胞大小不等，多數紅細胞表面不光滑，常有微凸起，盤形紅細胞凹陷變淺。
3、其他：紅細胞滲透腑性試驗可見脆性增高，溫孵育後滲透脆性試驗也見其滲透試驗增強，自身溶血試驗陽性
治療
治療遺傳性球形細胞增多症的主要方法是脾切除。 脾切除是使貧血發生完全和持久緩解的最有效療法。脾切除後，雖然紅細胞膜的缺陷和球形細胞增多均依然存在，滲透脆性也仍不正常，但過度溶血停止，紅細胞的生存時間接近正常，因之貧血消失。凡診斷明確的病例，除有手術禁忌症之外，都宜作脾切除手術。手術後貧血復發者極罕見。手術時間最好在7歲以後，但如果貧血特別嚴重，需要經常輸血，並影響兒童發育者，可以考慮提前作手術。
脾切除手術之前，應先作膽囊造影，瞭解膽囊中有無膽結石。脾切除手術時，再仔細探查膽囊。如發現結石，可同時作適當的外科處理。如果沒發現膽結石，則不必作膽囊切除。
遺傳性球形細胞增多症
未作脾切除的病人發生溶血危象時，主要採取輸血和治療誘發溶血的感染。骨髓再生障礙危象的發生與感染也有關，其治療也是輸血和控制感染。病情好轉後，也應作脾切除手術。骨髓中如出現巨幼細胞，可每日口服葉酸5～10毫克。
1、脾切除它能減輕絕大多數HS的貧血，使網織紅細胞接近正常(降至1％～3％)對於多數重型HS，雖然不能完全緩解，但能顯著改善症狀。一般切脾後數天黃疸消退，血紅蛋白增高;紅細胞壽命延長，但不能完全恢復正常;外周血小球形紅細胞形態和數量無變化MCV可降低，MCHC仍然增高;白細胞和血小板增多。
HS患者脾切除後雖能取得顯著療效，但脾切除也可產生許多併發症，部分患者則死於脾切除後感染腸繫膜或門靜脈閉塞。最重要的併發症是感染,尤其嬰幼兒患者。Singer等於1973年報道850例(其中786例為兒童,且多數在5歲以下手術)脾切除治療30例(3.52％)發生敗血症，其中19例(3.5％)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多為1歲以內進行脾切除者，但較年長的兒童和成人也非罕見。
Schwartz和Green分別統計了成人脾切除後感染的發生率：暴發性敗血症的年發生率為0.2％～0.5％，其中年死亡率為0.1％;其他細菌感染如肺炎、腦膜炎、炎腹膜、炎菌血症等的年發生率為4.5％，顯著高於普通人群，感染一般多發生於手術後2年內。脾切除後的另一併發症是缺血性心臟病發生率顯著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜尋不清。可能與手術後血小板增高有關。
注意應嚴格掌握脾切指徵尤其是對嬰幼兒患者。國外所提倡勱的HS脾切指徵為：
①Hb≤80g/L火罐網網織紅細胞≥10％的重型HS。
②Hb如為80～110g/L健，網織紅細胞為8％～10％，具有以下一種情況者應考慮切脾：A.貧血影響生活質量或體能活動;B.貧血影響重要臟器的功能;C.發生髓外造血性腫塊。
③年齡限制：主張10歲以後手術，對於重型HS勱，手術時機也儘可能延遲至5歲以上，儘量避免在2～3歲以下手術;對於反覆發生再障危象或依賴輸血維持而必須進行切脾者，應給予肺炎球菌疫苗和預防性抗生素治療。
脾切除失敗的原因為：
①存在副脾;
②因手術中脾破裂而致脾組織植入腹腔，形成再生脾臟。一般是切脾後取得療效數年(甚至10餘年)後再出現溶血;
③特殊的重型HS;
④診斷錯誤或同時合併其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。
對於所有脾切除患者，都應給予肺炎球菌三聯疫苗，最好應在手術前數週給予，尤其是青少年患者。但是對於2歲以下的嬰兒，疫苗預防感染的作用不肯定。一般推薦對於脾切除患者進行預防性抗生素治療，重點預防肺炎球菌性敗血症，可應用口服青黴素(7歲以下兒童劑量為125mg2次/d口服;7歲以上兒童和成人劑量為250mg2次/d口服)，術後應持續使用2～5年。然而，鑑於抗生素的毒副作用、細菌耐藥及經濟問題等，故對預防性抗生素治療仍有爭議應視具體情況而選定最佳方案。
2、補充葉酸1mg/d口服。溶血嚴重者應給予輸血。
檢查方案
實驗檢查
1、一般檢查貧血程度大多為中等度，但發生危象時，血紅蛋白可以降得很低，而非急性發作時可以接近正常。球形細胞增多為最突出的表現，在血片中這種細胞直徑較小，圓形，染色比正常細胞深，缺乏中心淺染區。紅細胞平均體積(MCV)正常或稍低，平均血紅蛋白(MCH)正常，平均血紅蛋白濃度(MCHC)增高至34％～40％。網織紅細胞計數常增高，大多在5％～20％間，即使貧血不明顯時大多也是增高的。網織紅細胞很高時，血片中常可見到少數晚幼紅細胞。白細胞計數正常或輕度增高。血小板計數正常。
2、特殊試驗滲透脆性試驗：這是紅細胞球形程度定量判斷的有效方法。球形細胞在低滲鹽水中的脆性增高，比正常紅細胞容易發生溶血。此試驗的原理是將紅細胞混懸於不同濃度的氯化鈉溶液中。在低濃度的氯化鈉溶液中水進入紅細胞，使細胞腫脹，最後發生溶血。溶血的程度可用分光光度計測定其光密度而作出估計。正常紅細胞的溶血開始發生於0.45％～0.50％濃度的氯化鈉。HS(及其他有球形細胞的溶血性貧血)在0.70％甚至更高濃度的氯化鈉溶液中即開始溶血。
溫育滲透脆性試驗：如果將血液在37℃無菌溫育24小時，紅細胞的滲透脆性將顯著增加。因為溫育時紅細胞內代謝加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常紅細胞和HS紅細胞的滲透脆性均增高。但HS球形細胞與正常紅細胞間滲透脆性的差別更明顯，HS細胞可能在0.80％氯化鈉溶液中即開始溶血。HS輕者紅細胞的滲透脆性試驗結果可以正常，但經過溫育，就可檢出。
自溶血試驗(Ⅰ型)：將紅細胞置於本人的血漿或血清中，經37℃溫育後，紅細胞逐漸會發生溶血。這可能與膜部分喪失和不能維持陽離子平衡有關。作自溶血試驗(Ⅰ型)，對HS的診斷也有一定價值。
其方法是：在血漿或血清中先加或不加葡萄糖，然後加入紅細胞作37℃溫育48小時，觀察溶血程度。在先加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血<0.6％，而hs的紅細胞溶血一般也可減少至3％～6％，不過可以有例外。在不加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血一般<4％，而hs患者的紅細胞溶血增至10％～30％。
3、其他檢查在黃疸發作時，血清間接膽紅素增多，但直接膽紅素不增多。抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陰性。紅細胞的生存時間明顯縮短，T1/2(51Cr)一般為4～8天，脾區表面的放射性增高，表示HS細胞在脾內破壞增多。骨髓中紅細胞系增生增多，其中以中、晚幼紅細胞居多，可佔所有有核細胞的25％～60％，有絲分裂象多見，可能出現巨幼細胞。當發生“再生障礙危象”時，紅系細胞顯著減少，同時骨髓和外周血中網織紅細胞均明顯減少。
輔助檢查
1、分子生物學技術的應用 應用現代分子生物學技術可在分子水平檢出膜蛋白的異常。例如，採用RFLP或串聯重複數分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關性，用單鏈構象多型性分析(SSCP)聚合酶鏈反應(PCR)結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。
2、其他 血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主，多數在(27.4±18.8)μmol/L。血清結合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性骨髓象紅系細胞增生，有核紅細胞高達25％～60％。血清葉酸水平一般降低。
3、根據病情、臨床表現症狀體徵選擇做B超、心電圖、X線等檢查。
遺傳性球形細胞增多症有兩種遺傳方式
1、常染色體顯性遺傳，有8號染色體短臂缺失，常見，切除脾治療有效。
2、常染色體隱性遺傳，是近年發現的一種少見型別，切脾只部分有效，國內各地均有這種病例出現。
發病機制患者紅細胞膜骨架蛋白如血影蛋白、錨連膜蛋白、帶Ⅲ蛋白等有異常，膜的被動性鈉鹽流入的通透性增加，水隨鈉鹽而進入細胞內，使凹盤形細胞表面積減少，逐漸變小而厚，接近於球形。為了保持細胞內外鈉鹽濃度的正常比例，就需要產生更多的三磷酸腺苷(ATP)，以加速鈉的排出和鉀的攝入。所以球形細胞的糖酵解率往往較正常紅細胞增加20％～30％，以補償大量ATP的消耗。
ATP的相對缺乏使膜上鈣-活性ATP酶受到抑制，鈣容易沉積在膜上。胞膜中肌動凝蛋白(actomyosin)由溶膠變為凝膠，因而紅細胞膜變僵硬，喪失柔韌性。球形細胞的直徑雖然小於6μ左右，但由於細胞膜變形性和柔韌性減退而被阻留在脾索內，不能通過內皮細胞間空隙(直徑僅為3μ左右)進入脾竇。大量紅細胞在脾索內滯留過程中，ATP及葡萄糖進一步消耗，代謝缺陷更形加劇，終至破壞而溶解。
臨床表現
本症大部分為常染色體顯性遺傳，極少數為常染色體隱性型。男女均可發病。常染色體顯性型特徵為貧血、黃疸及脾腫大。根據疾病嚴重度分為以下三種：
①輕型多見於兒童，約佔全部病例的1/4，由於骨髓代償功能好，可無或僅有輕度貧血及脾腫大;
②中間型約佔全部病例2/3，多成年發病，有輕及中度貧血及脾腫大;
③重型僅少數患者，貧血嚴重，常依賴輸血，生長遲緩，面部骨結構改變類似海洋性貧血，偶爾或一年內數次出現溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾，頻發黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動而誘發，患者寒戰、高熱，噁心嘔吐，急劇貧血，網織紅細胞減少，持續幾天或甚至1～2周。本症患者較多見(約有50％)的併發症是由於膽紅素排洩過多，在膽道內沉澱而產生膽石症，其次是發生於踝以上的腿部慢性潰瘍，常遷延不愈，但可經脾切除而獲得痊癒。發育異常或智力遲鈍很罕見。
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