克羅恩病的中西醫治療進展
克羅恩病(Crohn disease，CD)是一種病因未明的慢性消化道炎性肉芽腫性疾病，可累及胃腸道任何部位，多見於末端迴腸和右半結腸;臨床表現以腹痛、腹瀉、體質量下降、瘻管、腸梗阻為特點。CD以腸壁穿透性炎症細胞浸潤、裂隙樣潰瘍伴有非乾酪樣肉芽腫形成為病理學特徵改變，病程初期多以炎性反應表現為主，而在其反覆發作和緩解的病程進展中，可逐漸出現穿孔、腸道狹窄、梗阻、瘻管形成等併發症。
主要治療原則是控制活動期病情、防治併發症、提高生活質量。隨著對CD發病機制的深入研究和新藥物的研究，CD的治療有了不少進步。本文主要介紹近年來克羅恩病的治療進展。
1、一般治療和飲食治療
戒菸是極重要的措施之一。強調飲食調理和營養補充，高營養,低渣或無渣飲食、葉酸、維生素B2等多種維生素及微量元素的補充。研究表明應用要素膳食(完全胃腸內營養)，給患者補充營養同時，還能控制病變的活動性，特別適用於無區域性併發症的小腸CD。
完全胃腸外營養僅用於嚴重營養不良、腸瘻及短腸綜合徵者，應用時間不宜太長。近年來的研究表明，全胃腸外營養和腸道內要素飲食不僅可增加機體營養的攝入，改善營養狀態，還可使腸腔抗原負荷下降，減輕炎症反應，同時提高全身營養狀況，有助於病變的恢復。
強調做食物過敏原實驗。最近的臨床檢查表明，很多患者對魚蝦蟹並不過敏，對澱粉類的食物反而過敏。所以做食物過敏源試驗非常重要。
2、水楊酸製劑
水楊酸製劑作為治療輕、中度CD患者傳統的一線藥物，具有較為悠久的歷史，主要包括柳氮磺吡啶(SASP)和5-氨基水楊酸或美沙拉嗪(5-ASA)。SASP中作為載體的SP產生不良反應，包括噁心、嘔吐、頭痛、支氣管痙攣、皮疹、肝、腎功能損傷、白細胞減少、溶血性貧血、周圍神經病等。
目前有新開發出的5-ASA控釋製劑，如美沙拉嗪，在迴腸末端和結腸定位釋放藥物分子，適用於輕度回結腸型患者及CD緩解期的維持治療。5-ASA藥物對緩解期維持療效不肯定。
3、糖皮質激素
糖皮質激素對控制病情活動有較好療效，但不能用於維持治療，多用於各型中、重度患者，以及對氨基水楊酸製劑無效的輕、中度患者，主要包括傳統糖皮質激素(如潑尼鬆、氫化可的鬆)和新型糖皮質激素(布地奈德)。
傳統糖皮質激素是誘導中、重度CD緩解的首選藥物，60％～80％的患者在使用潑尼鬆後10～14d開始顯效，但是在長期服用過程中，會出現腎上腺皮質功能不全、骨質疏鬆症、高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、感染、精神障礙等嚴重併發症。
為了減少不良反應發生，研究人員開發出生物活性高、受體親和力強，吸收後能夠在肝臟迅速代謝，幾乎不進入大迴圈的新型糖皮質激素，布地奈德緩釋片便是其中的典型代表。該藥在迴腸末端、升結腸緩慢釋放，由於90％的藥物成分經肝臟代謝，因此全身不良反應明顯降低。強的鬆對CD的療效強於布地奈德，但布地奈德不良反應發生率明顯低於強的鬆。激素的使用一般採用逐漸撤減方案，同時要根據患者對於治療的反應合理調整激素的減量速度，而對於部分患者在治療過程中表現為病情反覆、激素無效或者依賴，還可考慮適當加用免疫抑制劑進行聯合治療。糖皮質激素(包括布地奈德)亦因誘發多種不良反應不推薦維持期治療。
4、免疫抑制劑
免疫抑制劑多適用於難治、激素治療無效或依賴、或伴有複發性瘻管患者，常見免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)及甲氨蝶呤(MTX)等，其通過阻斷淋巴細胞增殖、啟用及反應細胞機制，抑制趨化中性粒細胞發生作用。AZA進入人體後轉化為6-MP從而發揮其免疫抑制作用，亦可直接應用6-MP，因其起效緩慢，主要用於維持緩解，如應用於活動性CD患者時常與糖皮質激素聯用來提高療效。
MTX為葉酸合成抑制劑，能夠有效控制活動期CD患者病情，並能預防緩解期復發，可用於糖皮質激素依賴或者無效者的治療，也可用於對嘌呤類似物抵抗的CD患者。免疫抑制劑易產生消化系統不良反應(包括噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口角炎、消化不良等)、肝損傷、骨髓抑制、骨骼疼痛等不良反應，使用時必須定期複查血常規、肝功能。部分患者因為副作用大，無法耐受。
5、生物製劑
隨著對CD發病機制的深入研究，臨床治療用藥的選擇也發生了新的轉變，從傳統的抗炎藥物，逐步過渡到使用生物製劑。目前，臨床上用於治療CD的抗腫瘤壞死因子製劑主要有下面幾種：英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)，阿達木單抗(Adalimumab，ADA)、妥珠單抗(Certolizumabpegol)，那他珠單抗(Natalizumab)等。
IFX是一種小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗體，其療效無劑量效應，是目前療效較為確切、應用較為廣泛的抗TNF-α抗體。Akobeng等通過臨床研究證實，IFX對活動性中、重度，或伴有瘻管，或傳統藥物治療無效患者顯示有良好療效。但是使用IFX後會增加感染髮生率，尤其是聯合使用免疫抑制劑者，同時由於IFX本身存在免疫原性，在治療過程中可能出現輸液反應、超敏反應，因此，肺炎、肺結核、腸梗阻、視神經炎等患者禁用。
雖然生物製劑的早期介入對病程改變有積極影響，但經典的免疫抑制劑治療在長期維持緩解中的作用依然無可替代，許多專家基於IFX與免疫抑制劑聯合應用治療CD取得的臨床研究結果，提倡應在中、重度CD患者的早期治療中將抗TNF單克隆抗體與免疫抑制劑聯合應用，以此來增強療效。
目前雖然沒有臨床對比試驗將多種抗TNF製劑進行比較，但多種生物製劑似乎對緩解期的維持有著相等的療效。但是，IFX上市時間最長，具有較多的治療CD臨床研究資料和應用經驗[11]。
6、抗菌藥物和益生菌
微生物感染被認為是CD發生的潛在因素，對於併發感染、重症患者以及伴有腹腔、腸間、肛周膿腫、瘻管等併發症的CD患者，應積極採取抗菌治療。臨床最常用的是甲硝唑和喹諾酮類藥物(環丙沙星)，前者可抑制腸內厭氧菌的生長，並且具有免疫抑制、影響白細胞趨化的作用，對肛周病變具有良好的效果;而環丙沙星對瘻有效。
因兩者長期服用不良反應較多，因此臨床上一般與其他治療藥物聯合短期使用。併發嚴重感染時，應根據藥物過敏試驗，選擇合適的抗生素，往往是高階廣譜抗菌藥物，如美羅培蘭，利奈唑胺等等。值得一提的是，甲硝唑被認為具有免疫調節作用。
CD患者腸道內有害菌繁殖過量導致菌群失調，而益生菌定植於人體腸道，可通過競爭性排斥雜菌，調整微生態失調，防治腹瀉，部分代謝產物還可刺激機體的非特異性免疫功能，增強人體免疫力，對維持CD緩解期起到協同作用，多用於CD緩解期的維持治療。有作者認為營養支援和益生菌對維持期復發無效果。
7、中醫中藥
中醫對於本病的基礎研究較少。古代中醫雖無克羅恩病的病名記載,但對本病類似症狀的治療有豐富的論述，對其病因病機有較為充分的認識。汪機《外科理例》中“天樞隱隱痛,大腸疽;其上肉微起,大腸癰”。《奇效良方・洩瀉門》:“洩者,洩露之義,時時溏洩,或作勞愈;瀉者,一時水去如注洩。”
《金匱要略》總結的“腸癰者,少腹腫痞,按之即痛如淋,小便自調,時時發熱自汗出,復惡寒,其脈遲緊者,膿未成,可下之,當有血;脈洪數,膿已成”。《醫門初要・卷中》:“肛門四周紅腫作痛……一處膿出者為肛癰。”另外古代醫書中還常有“交腸”一病,謂之大小便易位而出,等等。因此,根據其證候表現可分屬“腹痛”、“洩瀉”、“腸癰”、“便血”、“肛瘻”等範疇。重症難治性CD患者常常同時兼具腹痛，洩瀉，腸癰，便血和肛瘻。
中醫認為本病的發生多由於感受外邪、飲食不節、情志失調以及臟腑虧虛所致。多為虛實夾雜，且挾有兼證或合證，而氣血壅滯、溼邪內蘊、脾腎虧虛是CD發病的關鍵所在。
臟腑虧虛以脾虛為主。脾氣受損,溼從內生,溼滯日久,多從熱化,溼熱薰蒸,壅滯腸間,傳導失司,與氣血相搏結,損傷血絡,氣凝血滯,血敗肉腐,內潰成瘍。日久亦可波及於腎,脾腎兩虛,正虛邪戀,纏綿難愈。因此,溼邪內蘊,氣血壅滯,脾虛,乃本病發病的關鍵所在。其中溼邪內蘊為其標實,脾虛為其本虛,二者互為因果關係,也就是溼邪內蘊日久,損傷脾胃，反過來,脾虛運化失職,溼從內生,形成惡性迴圈。
正如《外科正宗》中所云“腸癰者,皆溼熱瘀血流於小腸而成也”,“瘡全賴脾土”等。因此，我們認為CD 腹痛，洩瀉，便血，肛瘻的病因則主要是以脾胃的病變為中心,脾胃升降反作,清濁相混,清氣在下則為飧瀉,土虛木乘則為腹痛。
“不通”亦是本病的病機關鍵,寒、熱、溼、食、氣、血等阻滯胃腸,耗傷脾胃,不通則痛,日久則變生積聚、腸癰等疾患。所以治療當以健脾益氣培土為主，輔以化膿，祛溼，行氣活血。主方：補中益氣湯加減。
補中益氣湯出自金元四大家之一李東垣的代表作《脾胃論》，至今應用已有近千年的歷史，是中醫十大名方之一。由黃芪，人蔘，白朮，炙甘草，當歸，陳皮，升麻，柴胡組成。黃芪益氣為君，炙甘草、人蔘、白朮健脾益氣為臣，當歸補血活血、陳皮理氣化痰，升麻、柴胡升舉陽氣。全方共奏昇陽舉陷，健脾益氣，活血理氣之功。
中國中西醫結合學會消化專業委員會診治方案將潰瘍性結腸炎分為6個證型 ，包括大腸溼熱證，脾氣虛弱證，脾腎陽虛證，肝鬱脾虛證，陰血虧虛證，脾寒腸熱證等。臨床可以參考上述分型，選取相應地治則治法。
小結：
在CD治療上，規範合理用藥方法是對CD患者最直接且有效的手段。因CD病變可呈進行性發展或反覆急性發作，很多病人重複兩次或以上的手術，而且多次手術所帶來的康復影響較大，常常易發生短腸綜合徵等後遺症。CD是腸道腫瘤癌前病變最主要的病因，比一般腸道瘤性息肉癌變概率都高出好幾倍，尤其多見於長期伴隨CD的患者，應提高警惕並作必要的檢查，以便及時得到合理的治療處理。
在所有的治療方法中，CD治療的目的是控制病情活動，緩解症狀及防治併發症。治療藥物的選擇應根據其發病部位、活動性、病程及有無併發症而定，並根據患者既往用藥史、不良反應情況及有無腸外表現等制訂個體化治療方案。
近年來，CD的治療正在從傳統藥物治療逐漸向免疫調節生物治療轉變。在選用各種藥物治療時需注意藥物毒副作用。中醫藥在CD病情控制，緩解期維持治療，促進機體恢復等方面亦起了很大作用。
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