類風溼關節炎（RA）是一種以慢性滑膜炎和侵襲性關節炎為主要特徵的自身免疫性疾病。為有效地控制病情和延緩關節的破壞，風溼病學者進行大量深入的臨床研究，對RA的治療理念也隨之不斷更新。近年來，不少學者提出了“強化治療”（intensive treatment） 理念引起了學術界廣泛的關注[1]。
一、強化治療的必要性
所謂“強化治療”，就是依據患者的病情活動制訂個體化的早期聯合治療方案，並密切隨訪，根據療效及時調整用藥，使患者的病情活動度能在一定時間內降到預設的水平之下或達臨床緩解，防止關節破壞及關節外損傷。
上世紀八十年代以前，對RA主要採用“上階梯”方案（或稱“金字塔”方案）的治療模式，即以非甾體類抗炎藥（NSAIDs）為初始用藥，病情進展再逐一加用病情改善藥（DMARDs）。臨床研究發現，該方案雖使患者的症狀得以緩解，但遠期療效並不理想，出現影像學的持續進展，不可避免地發生關節破壞和畸形。“時機窗”（window of opportunity）理論【即，發病頭2年是RA患者對治療反應較好、不應錯過的最佳治療時機】的提出使該方案逐步被摒棄，代之以“下階梯方案”和“鋸齒方案”，即早期規律聯合多種DMARDs治療，病情緩解後再逐漸減藥或序貫維持。不過，雖然這種治療策略在一定程度上抑制了炎症，比“上階梯”方案明顯延緩了病情的進展，但因治療目標含糊和個體差異顯著，在阻斷骨侵蝕破壞和降低死亡率方面的收益並不理想，故“強化治療”理念在這一尷尬的治療境況中應運而生，而生物製劑的應用使該治療理念得以拓展和豐富。
二、強化治療的要素
1、強調早期聯合
越來越多的證據顯示，RA受累關節的骨質破壞與關節炎症密切相關。早期控制關節炎症、改善病情活動度是能否有效阻止關節骨質破壞的關鍵。目前對早期RA尚缺乏明確的定義和診斷標準，不過，關節核磁共振（MRI）和抗瓜氨酸多肽（CCP）及抗角蛋白（AKA）抗體等自身抗體的檢測有助於RA的早期診斷。近年國外研究多將病程在2～3年內的RA認為是早期RA。對這些早期患者應用多種DMARDs聯合治療或加用生物製劑治療取得了較好的療效，完全緩解率均達50％以上。
強化治療，一方面強調早期，另一方面強調聯合。隨機臨床試驗已證實，三聯治療優於二聯治療，而二聯治療又優於單藥治療，如常用的柳氮磺吡啶加羥氯喹加甲氨蝶呤方案比這三種藥物間的兩兩聯合好，而後者又優於其中某單一藥物。換言之，RA的治療，應儘早連用兩種或兩種以上DMARDs治療。
2、強調個體化
因類風溼關節炎是一種異質性疾病，個體差異大。在治療患者前，需要了解患者的年齡、性別、用藥史、過敏史、病情活動度及嚴重程度、有無合併骨疏鬆、骨關節炎或纖維肌痛綜合症，甚至經濟情況等，經過綜合判定，選擇最適合於患者的藥物組合，以達最佳療效和最小不良反應。
3、採用達標控制（tight control）
“達標控制”的目的就是通過積極有效的治療，在一定時間內將炎症或病情活動度降至較低水平或達到臨床緩解，以阻斷關節破壞及關節外損傷。TICORA研究對比了“達標控制”與傳統治療的療效及預後，其治療目標是2年內使RA患者的DAS28比基線降低1.2，或降至2.4以下，或達臨床緩解（DAS28<1.6）。結果顯示，“達標控制”治療組均明顯優於傳統治療組，且“達標控制”組在影像學進展、關節功能及生活質量等方面均較傳統治療組具有明顯的優勢。CAMERA研究所獲得的結果也相類似。值得一提的是，在上述兩項研究中，“達標控制”治療均為1個月隨訪1次，而傳統治療為3個月隨訪1次。因此，與傳統治療方案相比，“達標控制”的含義不僅僅是用藥方案上的強化，還有隨訪間隔上的調整。根據患者的病情變化及時更改用藥方案，實現真正意義上的治療個體化。
三、幾種可用於強化治療藥物的地位
1、甲氨蝶呤（MTX）
MTX用於RA的治療已有二十餘年的歷史，以其療效肯定、安全可靠和價格低廉而成為RA治療的基石。大量臨床研究顯示，小劑量（<20mg/w）MTX長期單藥療效優於其他DMARDs單藥。而以MTX為基礎的DMARDs聯合用藥已成為風溼病學界公認的RA治療方案。在許多關於強化治療的多中心、隨機對照研究（如TICORA、CAMERA和BeSt等）中，均將MTX納入聯合治療方案。因此，無論是美國風溼病學會的治療指南還是歐洲抗風溼聯盟的治療推薦均將MTX作為治療RA的基礎用藥。即使在生物製劑誕生的今天也未能削弱MTX在RA治療中的地位。相反，大量的研究證實，生物製劑與MTX聯合應用可發揮協同作用，減少生物製劑中和抗體的產生，明顯延緩RA的影像學進展，其療效優於兩者單藥治療。因此，MTX是RA強化治療方案的核心藥物（anchor drug），如能耐受或病情需要，劑量可加至25-30mg/w。加用葉酸5-10mg/w可減少其潛在的不良反應。
2、生物製劑
生物製劑已成為RA治療的里程碑，無論是緩解炎症還是阻滯骨侵蝕方面均有突出的表現。因此，許多國家已將生物製劑列入RA的治療指南中。目前，美國批准用於RA的生物製劑共有五種，包括三種抗TNF-α抗體[Etanercept（依那西普）、infliximab（英夫利昔單抗）和adalimumab（阿達木單抗）]、一種作用於T細胞的Abatacept（阿巴昔普，CTLA-Ig融合蛋白）及一種作用於B細胞的Rituximab（利妥昔單抗）。其中，TNF-α抑制劑研究最為深入。
臨床研究顯示，在緩解症狀和體徵方面，TNF-α抑制劑與MTX相似，而改善放射學進展方面，TNF-α抑制劑更勝一籌，而二者聯合治療早期RA療效優於各自單藥治療，對MTX反應欠佳的患者早期加用TNF-α抑制劑療效較晚期加用好，而密切監測及時調整治療的強化治療較常規治療更有效。最近有人證實，早期聯合使用TNF-α抑制劑和傳統DMARDs誘導緩解，之後再以DMARDs維持治療，同樣能達良好的療效，約半數患者可停用生物製劑而病情維持穩定1年以上。
3、糖皮質激素
糖皮質激素用於RA治療曾飽受爭議，但基於RA的“強化治療”理念，在炎症早期短期應用激素對有效控制關節炎症、抑制自身免疫反應具有非甾類抗炎藥或DMARDs無法比擬的療效，特別是在類風溼血管炎和關節外表現突出時。近年國外不少研究均把糖皮質激素作為早期RA強化治療的藥物之一。總體來說，激素在RA中使用應慎重，權衡利弊。對於病情嚴重或合併有關節外表現的RA患者，以較大劑量激素（如潑尼鬆40~60mg/d）可快速誘導炎症緩解，6周內減到7.5mg/d以下，這可帶來良好的益處/風險比，但應避免長期使用超過10mg/d的激素。
總之，“強化治療”應是現在和將來RA治療的新理念和新潮流，並可能有助於人類最終戰勝RA這一難治性的風溼病，值得風溼科醫生借鑑。
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