一、概述支氣管粘液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma ofbronchus）是較為罕見的肺部惡性腫瘤之一,它起源於氣管、支氣管粘膜下腺體的Kulchitsky細胞。根據WHO定義，這是一種由粘液細胞、鱗狀細胞及中間型細胞（三種細胞成分）組成的呈實體狀、腺狀或囊狀排列而構成的惡性上皮腫瘤。1952年Smetana等首先報道了氣管-支氣管粘液表皮樣癌,當時認為這是一種良性腫瘤。1961年Ozlu等報道，支氣管粘液表皮樣癌可出現轉移。它佔原發性肺癌的0.1％～0.2％，較原發性支氣管肺癌惡性程度低。支氣管粘液表皮樣癌可根據組織學型別和超微結構分為高級別和低級別兩種型別。壞死和有絲分裂僅在高級別粘液表皮樣癌出現，而低級別粘液表皮樣癌極少發生轉移。高級別粘液表皮樣癌具有較高的轉移潛能。如病灶可切除，手術是支氣管粘液表皮樣癌的首選治療手段，尤其對低級別腫瘤，預後非常好。LiCH等報道，通過氣管鏡下Nd-YAG鐳射，成功治療兩例支氣管低級別粘液表皮樣癌患者，提示氣管鏡下介入治療可能是支氣管粘液表皮樣癌患者有效替代治療手段。
二、發病機制支氣管粘液表皮樣癌，主要起源於支氣管樹的小粘液腺。細胞遺傳學研究發現，支氣管粘液表皮樣癌的發生與t（11；19）染色體易位和MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1Cmastermind-like 2，MECT1-MAML2）融合有關。最常見的染色體易位是t(11;19)(q21;p13)。t(11;19)(q21;p13)染色體涉及的兩個基因MECT1、MAML2分別位於19p13和11q21。這種易位產生一個新的融合產物，即MECT1-MAML2。它融合有MECT1的外顯子1和MAML2的外顯子2～5。MECT1-MAML2融合產物，通過干擾正常Notch訊號轉導機制，無需任何外源訊號，獨立啟用Notch靶基因和多重cAMP/CREB的轉錄，從而阻斷Notch和CREB(cAMP response element-bindingprotein，CREB)訊號轉導通路，誘導腫瘤形成。此外，MECT1-MAML2融合產物還具有上調EGFR配體雙調蛋白的特殊作用。
此外，Barrett等報道了不同的染色體易位t(1;11)(p22;q13)，導致腫瘤發生的機制。細胞週期蛋白D1位於11q13，因此作者推測，易位可能引起週期蛋白D1過表達，導致腫瘤形成。實際上，抗細胞週期蛋白D1進行免疫組化分析的結果顯示，腫瘤細胞中存在瀰漫強染色。然而，近期一個報道顯示，只有20％的粘液表皮樣癌存在週期蛋白D1過表達，提示可能存在其它因素或基因異常，如t(11;19)(q14-21;p12)或t(11;19)(q21;p13)，但並不包括t(1;11)(p22;q13)，導致粘液表皮樣癌的發生。
三 、臨床特點支氣管粘液表皮樣癌，發病年齡在3～78歲，50％患者小於30歲，男女發病均等。Yousem和Hochholzer報道，低度惡性支氣管粘液表皮樣癌患者以女性多見，一半以上患者年齡在30歲以下，而70％高度惡性支氣管粘液表皮樣癌患者年齡大於30歲。大多數記載的病例為個案報道或小樣本人群。該腫瘤還是兒科常見的支氣管內腫瘤。有報道顯示，粘液表皮樣癌佔兒科肺癌的10％。還有報道稱，肺粘液表皮樣癌患者常合併存在先天發育畸形，如單側肺發育不全。
肺粘液表皮樣癌10％發生於主支氣管，75％發生於段、葉支氣管，15％發生於周圍，右側略多於左側。由於支氣管粘液表皮樣癌常累及大氣道，其臨床表現為大氣道的刺激或阻塞症狀和體徵，包括咳嗽、咯血、支氣管炎、氣喘、發熱、胸痛，杵狀指很少見。
有報道顯示，粘液表皮樣癌可發生淋巴道和血液轉移。常見轉移部位是區域淋巴結（48％），其他部位包括肺（25％）、骨髓（25％）、遠處淋巴結（18％％）、腎上腺（14％）、腦（14％）和面板（14％）。此外，也有報道粘液表皮樣癌可轉移至骨骼肌。
四、影像學表現影像學表現，通常有肺炎、肺不張、中葉綜合徵和胸腔積液。粘液表皮樣癌在胸部X平片上無特異性表現，可表現為肺內弧立性結節或腫塊，部分患者可合併或僅表現為肺部炎症和(或)肺不張，亦有部分患者沒有陽性發現。在病變的定位及鈣化、壞死和伴隨表現的顯示方面,CT較胸部X線片有明顯優越性。CT徵象包括：①大多數肺粘液表皮樣癌屬於中央型，發生於氣管樹的各級分支內;CT掃描表現為氣管、支氣管內的腫瘤，多呈邊緣光滑、境界清楚的橢圓形或分葉狀的結節或腫塊影，並且主要向腔內生長，腫瘤長軸大多沿著支氣管分支方向走行。少部分屬於周圍型，腫瘤邊緣光滑或分葉，一般無液化、空洞。②腫瘤密度相對比較均勻，增強掃描後腫瘤多呈輕～中度的強化。③腫瘤內常可見斑點狀鈣化,其發生率高於支氣管肺癌。腫瘤內鈣化發生率比常見的原發性肺癌要高出14％。腫瘤瘤體內的散在點狀鈣化是其診斷特點之一。④間接徵象包括：支氣管粘液栓塞形成、阻塞性肺炎、肺不張、肺氣腫以及在腫塊周圍可以看見新月狀的氣體影，以上徵象均由腫塊在氣管、支氣管管腔內生長，完全或不完全阻塞氣管所致。⑤約有2％的低度惡性和15％的高度惡性粘液表皮樣癌會發生區域性淋巴結轉移。
五、支氣管鏡下表現支氣管粘液表皮樣癌主要發生於大氣道，包括氣管、主支氣管、葉支氣管，偶爾也會累及肺段支氣管。它通常表現為腔內外生性腫物，具有無柄的寬基底的息肉樣腫物與氣管壁相連，或為結構良好的蕈形體，有的呈菜花樣。腫瘤為粉紅到棕色、通常伴有囊性變和帶有光澤的粘液樣外觀。腫瘤大小在幾毫米至6cm之間，平均為2.2cm。支氣管遠端通常被大量的腔內粘液樣物質填充。
六、診斷及鑑別診斷（一）診斷支氣管粘液表皮樣癌可依靠胸部X片、CT、支氣管鏡等手段確診。支氣管鏡既可以直接觀察到支氣管腔內腫瘤，又便於取材活檢，是診斷該病比較準確的手段。測定相關的分子生物學改變，也可為診斷提供依據。如通過染色體原位雜交（FISH）和RT-PCR技術能，可敏感地探測到MECT1-MAML2融合基因及其表達產物。這不僅有利於判斷腫瘤惡性度，還可將支氣管粘液表皮樣癌與非小細胞肺癌進行鑑別。
組織學上，此瘤來源於支氣管壁粘膜下的腺體，屬唾液腺型癌的一種，粘液表皮樣癌包括由3種細胞組成：粘液細胞、鱗狀細胞和中間型細胞。這三種細胞以不同的比例組成不同的形狀，包括腺體、小管、囊腫、巢和實性區。粘液分泌細胞可有不同的形狀，包括柱狀、杯狀、立方形、透明樣，胞漿淡染，弱嗜鹼性，核居於一側，細胞內可見粘液顆粒，細胞外可見大量粘液。鱗狀細胞既可混雜在粘液分泌細胞和中間型細胞中，又可形成癌巢。鱗狀細胞間有細胞間橋，但因角化不全，因而沒有角化珠。中間型細胞通常沒有特定的分化，常呈多邊形，細胞核位於中間或偏離中心，胞漿為雙染的或輕度嗜伊紅染色。中間型細胞常位於腺體周邊或形成巢。瘤體可被間質纖維組織分隔成大小不同的小葉結構。在腫瘤中，這三種細胞的不同比例決定著腫瘤的分級。分化好的腫瘤，通常在支氣管內呈息肉樣，和鄰近粘膜下唾液腺聯絡緊密。支氣管粘液表皮樣癌其它特點包括鈣化和顯著的淋巴樣增生。
根據其細胞成分比例的不同及異型性的差別,臨床上可分為3型：
(1) 低度惡性癌：在片塊狀表皮樣細胞區，常見呈灶性集聚的粘液細胞，或內襯於表皮樣細胞形成的腔隙內，或由粘液細胞構成的腺體，大小、形態不等，散佈於實性細胞區，癌細胞分裂像罕見。低分化者腫塊常沿支氣管壁生長，常不規則，並侵及鄰近肺組織。
（2）中分化型（中度惡性）介於高、低分型之間，以中間細胞和表皮樣細胞為主，輕至中度異型，多形成實體癌巢，囊腔較少。
(3) 高度惡性癌罕見，主要由表皮樣細胞構成，粘液細胞較少。有的可見充滿粘液的囊腔。兩種細胞異型性明顯，核分裂像及壞死易見。低度惡性者(高分化)需與粘液腺腺瘤、圓柱瘤區別，高度惡性者(低分化) 應與腺鱗癌區別。
（二）鑑別診斷①粘液性囊腺癌發病部位:
低度惡性粘液表皮樣癌位於肺門中央區，在支氣管腔內呈息肉樣生長，可浸潤周圍肺實質，但一般邊界較清。而粘液性囊腺癌位於肺外周，粘液瀰漫浸潤周圍肺組織，邊界不清;低度惡性粘液表皮樣癌可見鱗狀細胞和中間細胞，而粘液性囊腺癌則沒有;低度惡性粘液表皮樣癌被覆囊壁的柱狀上皮異型性不明顯，粘液湖中不見叢狀異型的粘液細胞。而粘液性囊腺癌被覆囊壁的柱狀細胞較大，核異型叢狀伴異型性的粘液細胞。
②低分化鱗狀細胞癌高度惡性粘液表皮樣癌癌組織主要由中間細胞組成，分化好的鱗狀細胞巢和腺體成分少，不呈分層結構，而低分化鱗癌癌巢呈分層結構；高度惡性粘液表皮樣癌富含粘液的細胞較多見，而低分化鱗癌只有少數癌細胞漿內見粘液。
③支氣管類癌類癌富含血管，增強掃描可見顯著強化，而支氣管粘液表皮樣癌僅有輕度強化。
七、治療（一）手術目前認為手術是惟一有效的治療方法，放化療不甚敏感。手術方式包括肺葉切除、袖狀切除、區域性切除、肺段切除等。低度惡性粘液表皮樣癌手術治療效果佳，多數患者在腫瘤完整切除後不再復發，即便是姑息性切除，術後也能帶瘤生存多年。因粘液表皮樣癌多為低度惡性，在保證根治性切除腫瘤前提下，所採取的手術方式應儘可能保留正常肺功能，氣管支氣管成形術由此產生。支氣管袖狀切除能最大限度地保留肺實質，但對腫瘤位置有一定的選擇性，若病變位置距離主支氣管較遠，實施袖狀切除較困難。胸腔鏡輔助手術操作簡單，創傷小，能明顯縮短住院時間，具有與開胸手術等同的臨床效果。
（二）放化療放化療作為輔助治療用於不能進行手術切除的患者或者外科術後以進一步控制腫瘤發展。低度惡性腫瘤術後可不進行放化療，高度惡性腫瘤預後差，應同非小細胞肺癌對待。腫瘤未完全切除或進展期患者可進行輔助化療或放療。可選化療藥為順鉑、泰素、吉西他濱、阿黴素和培美曲塞。對於早期腫瘤，術後可適當採取輔助化療以延長總生存和無復發生存期；對於晚期腫瘤，多采用手術加術後放化療聯合治療方法，但並不一定提高總生存期。
（三）氣管鏡下治療支氣管鏡檢查是獲取術前組織學診斷的重要選擇。在一些病例中，息肉樣腫瘤可能表現為完全是管腔內的，可進行鏡下切除。然而，進行支氣管鏡下切除並不能夠治癒絕大多數中央型病變的患者，原因在於腫瘤可能侵犯到支氣管管壁或穿透管壁。在如下的臨床情況下可考慮支氣管鏡下切除：存在中心氣道阻塞的患者不能耐受手術或患者拒絕手術及發生遠處轉移的晚期患者，氣管鏡下腫瘤切除是有價值的姑息性療法。氣管鏡下切除阻塞性病灶有助於外科醫生設定最合適的手術過程。對於高選擇的息肉樣支氣管類癌患者，氣管鏡下切除可能延長無復發生存。這些患者表現為腔內息肉樣病變、腫瘤遠端視野清楚、無支氣管壁受累的證據、高分辨CT無淋巴結轉移證據。
針對粘液表皮樣癌，氣管鏡下可採用二氧化碳冷凍、APC、氣管腔內區域性藥物注射、放化療粒子植入、光動力治療等。詳見有關章節。
對於完全是腔內的侷限性息肉樣腫瘤，可行圈套器直接套取切除，或行二氧化碳凍取切除，亦可行APC直接燒灼切除，腫瘤根部則行APC燒灼，既可以破壞腫瘤組織，又達到止血的目的。如切除的息肉樣腫瘤為低級別粘液表皮樣癌，需定期行氣管鏡檢查及鏡下二氧化碳凍融治療，疾病穩定，可長期隨訪，如區域性復發，有手術條件的則需進行手術治療。如息肉樣腫瘤為高級別粘液表皮樣癌，則在去除腫瘤後，有手術指標的建議手術治療，對於不願手術或無手術指標的患者，可在腫瘤根部區域性注射化療藥或行放化療粒子植入治療。對於少數侵犯氣管壁的腔內較大腫瘤，直接行APC治療出血風險大，一般可先行圈套器套取或二氧化碳凍取腫瘤組織，對殘存腫瘤組織進行APC燒灼。如無手術指標，後續的治療是區域性注射化療藥或行放化療粒子植入治療，亦可配合鏡下光動力治療。
（四）分子靶向治療1、EGFR-TKI治療HanSW及 Rossi G都報道，肺粘液表皮樣癌對EGFR-TKI吉非替尼有良好臨床反應。有趣的是，這種腫瘤缺乏敏感的EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21突變）。實際上，有研究發現：EGFR突變很少發生於任何部位的粘液表皮樣癌。但許多資料表明，EGFR敏感性突變對TKI治療的臨床療效以及選擇合適患者方面具有重要意義。CRTC1CMAML2是肺粘液表皮樣癌的特徵性表現，在腫瘤發生過程中起著重要作用。這個融合基因，可能是腫瘤對TKI治療敏感的原因。體外實驗證實了這個假設。Han等研究發現，H-292肺粘液表皮樣癌細胞系對吉非替尼高度敏感，但卻是EGFR野生型。重要的是，H-292細胞系存在t(11;19)和CRTC1CMAML2。另一個粘液表皮樣癌細胞系H3118，也存在相似的情況。究其原因，可能和CRTC1CMAML2融合基因可上調EGFR配體雙調蛋白有關。
2、血小板反應素-1（thrombospondin-1，TSP-1）TSP-1存在於血小板顆粒和細胞外基質中，屬於TSP族。TSP-1可抑制腫瘤細胞黏附和遷移，同時還能抑制新生血管形成。Yang等報道了一種利用血小板反應素-1治療支氣管粘液表皮樣癌的新型生物療法。研究發現，TSP-1在粘液表皮樣癌中具有高水平表達，其表達水平與新生血管呈負相關。TSP-1能抑制新生血管形成及腫瘤生長，很可能成為治療支氣管粘液表皮樣癌的一種新型生物療法。
八、預後支氣管粘液表皮樣癌的預後與許多因素有關，如腫瘤組織分型、腫瘤的大小、有無淋巴結轉移、手術方式、手術切緣是否有癌殘留、術後併發症、年齡以及患者體能狀態等。ChinCH等進行的一項關於肺粘液表皮樣癌預後的研究發現，腫瘤分期是影響患者預後的獨立危險因素，IA期、IB期、IIB期患者預後（10年生存率為87.5％）明顯好於IIIB期、IV期患者（1年生存率為28.6％；2年生存率為0，P=0.001）。組織學分級也是影響預後的一個重要因素，低級別腫瘤患者預後（1年生存率80％；5年生存率57.1％）優於高級別腫瘤患者（1年生存率20％）（P =0.035），但不能作為預測預後的獨立危險因素（P=0.054）。於長海等亦證實了組織學分級對患者預後的影響，他們回顧總結了34例手術切除的原發性肺粘液表皮樣癌，其中23例低度惡性肺粘液表皮樣癌，1例有肺門淋巴結轉移，1、3、5年的生存率分別為100％、100％和90.9％；11例高度惡性患者，淋巴結轉移率63.64％，術後1、3、5年生存率為50.0％、14.3％和0。此外，年齡越大越易患高級別腫瘤，兒童較成年人預後好。
從分子生物學角度看，是否存在MECT1-MAML2融合基因，也是影響預後的一個因素。Behboudi等研究發現，MECT1-MAML2融合陽性者比陰性者，具有更低的區域性復發轉移或者腫瘤相關的死亡風險（P=0.0012）。當僅考慮腫瘤相關死亡時，融合陽性者的中位生存期大於10年，而陰性者中位生存期僅1.6年。由此可見，MECT1-MAML2融合基因的存在，也是影響預後的一個重要因素。
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