追逐金牌
如前所述，聰明的乙肝病毒變身cccDNA，躲在肝細胞核裡，任何藥物都無法將其徹底清除，只能抑制它的活動。
“肝細胞核內的乙肝病毒cccDNA的含量很穩定，每個被感染的肝細胞裡常常只有十幾個到幾十個拷貝。”上海市公共衛生臨床中心主任醫師巫善明教授對本刊記者說，“要想測出如此低的DNA含量，只能用肝活檢外加PCR的辦法，非常麻煩，因此臨床上往往用血清學指標來估算乙肝病毒的活動情況。”
血清學指標測的是蛋白質(抗原和抗體)含量，檢測方法成熟，準確性高。事實上，最早的乙肝診斷測的就是乙肝表面抗原，俗稱“澳抗”。後來美國科學家在此基礎上發明了“乙肝三系”，就是表面抗原、E抗原和核心抗原，以及分別對應的三種抗體。只不過由於核心抗原無法在血液中檢測出來，只能檢測核心抗體，所以臨床上只檢測5種，這就是人們常說的“乙肝兩對半”。像小紅這樣的慢性乙肝病人，都必須對這5項資料瞭如指掌，因為它們代表著體內乙肝病毒的狀態。
“關於乙肝治療終點的標準一直在發展。”巫善明說，“以前人們認為只要抑制乙肝病毒的複製就行了，後來意識到，如果要讓病人在停止治療後不復發，必須做到E抗原血清轉換。再後來又意識到，乙肝表面抗原的轉換也是一個可以達到的更高目標。”
在乙肝研究界有個“金銀銅牌”的說法，形象地解釋了巫教授的理論。所謂“銅牌”指病毒DNA的複製得到抑制，核苷類似物藥是達到這一目標的最佳途徑。在本次美國肝病年會上，有科學家報告說，病人血液中的乙肝病毒DNA水平是判斷病人治療結果的最佳指標，如果乙肝DNA能一直維持在很低的水平，那麼病人日後發生肝硬化或者肝癌的概率也就會很低。
但問題在於，病毒DNA的複製很難被永久抑制，經常會發生反跳，這就有了“銀牌”的說法。所謂“銀牌”指乙肝E抗原消失(轉陰)，E抗體出現(轉換)。這個E抗原是位於乙肝病毒外殼內側的一種蛋白質，E抗原陽性表明乙肝病毒的複製依然活躍，小紅在未使用干擾素治療前就屬於這種狀況。巫善明教授告訴本刊記者，如果病人沒有達到E抗原血清學轉換，那麼停藥後復發的可能性在80％左右，但是如果病人通過治療達到了E抗原血清學轉換，那麼復發的概率就降到了20％。於是，這塊銀牌成了目前所有E抗原陽性(“大三陽”)病人極力追求的目標。
也正是在這一點上，長效干擾素顯出了優勢。國際多中心隨機對照臨床試驗結果顯示，對於E抗原陽性的病人，用派羅欣治療48周，停藥24周後，E抗原血清學轉換的發生概率為32％，優於拉米夫定的20％，也優於普通干擾素的25％。更可貴的是，用干擾素治療的病人在停藥後病情會持續好轉。歐美國家進行的長期臨床試驗結果表明，使用干擾素治療的乙肝病人在停藥2年後的E抗原血清學轉換的發生率可以上升到50％以上。
“干擾素不但能抗病毒，還具有免疫調節的作用，因此使用干擾素治療後病人免疫系統的潛能被調動起來了，停藥後依然能夠繼續發揮作用，抑制病毒的複製。”巫善明教授說，“所以，我認為E抗原陽性的病人一旦達到E抗原血清轉換，再鞏固半年左右就可以停藥了。他們除了需要定期做一次體檢外，基本上就可以像正常人那樣生活了。”
波尼諾教授也同意這個說法。在他看來，E抗原轉換病人的免疫系統已經被幹擾素帶動起來了，可以不用繼續治療了。
但是，這些人仍然要定期體檢，因為畢竟還有復發的可能性。小紅的媽媽對此仍不滿足，她決定讓小紅去拿“金牌”，也就是表面抗原血清學轉換。
“以前醫學界一直認為乙肝治療的‘金牌’是不可能拿到的。”陳新月說，“自從有了長效干擾素，我們發現拿‘金牌’不再是一件可望而不可即的目標了。”
表面抗原轉換之所以被稱為“金牌”，就因為這是目前公認的乙肝治療的最佳結果。發生了表面抗原轉換的病人，血液中出現了表面抗體。這是一種保護性抗體，健康人接種乙肝疫苗的目的也就是使接種者血液中出現表面抗體。有了這種抗體，就意味著人體出現了針對乙肝病毒的免疫力，乙肝病毒就將再也無法進行復制了。
“雖然我不敢百分之百地肯定，但是如果一個病人表面抗原轉換了，那他就不再需要治療，也不需要體檢了。”波尼諾說，“目前尚未發現表面抗原轉換後再復發的乙肝病人，他們可以說已經被治癒了。”
世界著名乙肝專家、德國漢諾威醫學院教授邁克爾・曼斯(Michael Manns)在今年的肝病大會上發言指出，以乙肝cccDNA為模板生產表面抗原的過程與乙肝病毒的複製過程無關，這就意味著，表面抗原的滴度與cccDNA的含量直接相關，是cccDNA含量的最可靠的血清學標記物。如果表面抗原轉陰，說明感染了cccDNA的肝細胞數量已經降到了極低的水平，而且cccDNA的活動也被完全抑制了，不會產生新的乙肝病毒，也就不會再有新的肝細胞被感染。這樣，新產生的肝細胞就將是完全健康的，它們將逐漸代替老死的感染肝細胞，直到最後一個被感染的肝細胞被健康肝細胞替換掉。到那時，乙肝就完全治好了。
在這場爭奪“金牌”的戰役中，長效干擾素顯出了更大的優勢。多項國際研究顯示，如果單獨使用核苷類似物，病人拿到“金牌”的比例只有1％左右，大致和病人自發產生的表面抗原轉換率相當。如果用長效干擾素治療，經過一個療程後的轉換率為3％，停藥隨訪一年後的轉換率為6％，隨訪2年後為11％，也就是說，有1/10的乙肝病人在經過一個療程的干擾素治療後，在4年裡達到了臨床治癒，拿到了“金牌”。
小紅就是其中之一。和國外案例不同的是，小紅堅持注射了2年半的長效干擾素，而且在E抗原轉陰後仍然繼續注射。在波尼諾看來，這樣長時間的干擾素治療有些多餘，他認為，對於E抗原陽性的病人，只要治到發生了E抗原轉換，再鞏固3個月就可以停藥了，讓病人的免疫系統自己完成剩餘的任務。
如果小紅對干擾素的耐受性好的話，兩種治療思路的區別並不大，但從經濟的角度看，兩種方法至少有7萬元人民幣的差別。
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