來自美國的Valsangkar教授等總結了近十年胃腸道間質瘤（GIST）在手術、生物標記物、基因突變和治療方面的進展，該綜述發表在Surgery上。
胃腸道間質瘤產生於卡哈爾間（Cajal）質細胞或共同的前體細胞，兩者均表達III型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體c-KIT（CD117）或相關的酪氨酸激酶受體的突變導致細胞生長失控和間質瘤形成。胃腸道間質瘤屬於非上皮、間葉細胞腫瘤。是最常見的腹部軟組織惡性腫瘤。
發病率和病理分型
在美國，胃腸道間質瘤年發病率估計在每百萬3~7人之間。歐洲、韓國和香港報道的更高些，為每百萬15~20人。由於發病率資料是從腫瘤登記的大資料中提取的，而其中不記錄良性腫瘤，通常假設胃腸道間質瘤的真實發病率可能更高。
胃腸道間質瘤診斷的新發病例自1998年以後成倍增加。這是由於其可靠的生物標誌物c-KIT和血小板源性生長因子受體α多肽的發現。回顧監測、流行病學與最終結果（SEER）的資料揭示了間葉細胞腫瘤中被歸類為胃腸道間質瘤的比例正逐步增加。
胃腸道間質瘤最常見於胃（50％~60％）、其次是小腸（30％~35％）、結腸和直腸（5％）、食道（<1％），以及少部分消化道外（腸繫膜，大網膜和腹膜後；<5％）。平均診斷年齡為63歲。未滿20歲的患者不到1％。家族性症狀如Carney三聯徵、家族性胃腸道間質瘤症狀或胃腸道間質瘤相關的神經纖維瘤病型別，通常在20歲以內發現腫瘤。
儘管間葉細胞腫瘤罕見，有明確分子特性定義的間葉細胞腫瘤型別不斷增加。通常被分為胃腸道間質瘤、平滑肌瘤（良性平滑肌瘤或惡性平滑肌肉瘤）和神經鞘瘤。間葉細胞腫瘤的分類涉及消化道和周圍軟組織，現在還包括胃腸道間質瘤、炎性纖維性息肉、硬纖維瘤、滑膜肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤和透明細胞肉瘤。然而，胃腸道間質瘤仍然是影響消化道的最常見的間葉細胞腫瘤。胃腸道間質瘤為c-KIT和PDGFRA相關的間葉細胞腫瘤。
胃腸道間質瘤臨床表現、診斷和影像
在很多患者中，胃腸道間質瘤的早期表現可以是非特異性的，如模糊的腹部不適和腹脹。
高達25％的病人是行影像學檢查時偶然發現的，如腎絞痛或損傷。症狀與腫瘤大小相關。由於胃腸道間質瘤發生於粘膜下且不表現出區域性浸潤，其與粘膜層腫瘤相比在引起出血或梗阻症狀前能長得更大。文獻報道的平均直徑在10~13cm，且大於5cm的胃腸道間質瘤更可能引起症狀。
胃腸道間質瘤最常表現出的症狀是消化道出血，腹部疼痛或類似於潰瘍的症狀。消化道出血的程度可以從隱性慢性出血導致的貧血到危及生命的黑便或嘔血。有時胃腸道間質瘤也可表現為可捫及的腫塊、腸梗阻或少數因巨大腫瘤腹腔內遊離破裂的急性腹腔積血。
1、關於大小和症狀
近期有報導發現一類小胃腸道間質瘤。這些定義為直徑小於1cm的腫瘤首先在日本被報導，在高達35％的中老年屍檢中被附帶發現。這些微小腫瘤與臨床發現的胃腸道間質瘤有同樣的KIT或PDGFRA突變。由於其發病率更高，微小間質瘤被認為是胃腸道間質瘤的前體病變。然而，目前分子改變或二次打擊是否導致腫瘤變大、惡性程度升高仍是未知的。現在微小胃腸道間質瘤是否需要影像學隨訪或預防性切除的標準仍有待確定。
2、腫瘤部位
腫瘤解剖部位也與腫瘤病理學和預後變化相關。食管和胃間質瘤與小腸間質瘤相比，在被發現時大小通常較小且平均有絲分裂數更小。他們通常也有更好的總生存率。然而，小腸間質瘤也許對伊馬替尼反應更好。
大多數胃腸道間質瘤在腹腔內。先前的研究證明，在發現時，有50％的患者已經有轉移。肝臟是最常見的轉移部位，但很少侵犯區域淋巴結或腹腔外器官。切除標本的病理淋巴結受累通常被認為是種植性轉移而不是真的淋巴結播散。行切除手術的原發性胃腸道間質瘤患者總復發風險約為30％。無復發生存率在R0和R1切除間無差異。中位復發時間為12~16個月。80％的復發出現在術後兩年內。然而，術中腫瘤破裂或腹腔內出血顯著降低了無瘤生存時間。
3、影像學診斷效果
診斷的主要形式通常是CT，磁共振也可以使用。胃腸道間質瘤於粘膜下層內生性生長，使其與其他上皮性腫瘤相比，在影像學上更難分辨大小和程度。如前所述，胃腸道間質瘤可被高解析度三期CT視為常發生於胃或小腸的富血供、不規則的異型性腫塊。同其他前腸腫瘤一樣，三期CT（口服和靜脈造影，動脈和靜脈期）可以更好的瞭解這些腫瘤血管的性質和程度。由於大部分轉移在腹腔內，腹部CT掃描足以捕捉大部分的轉移性病灶。由於在粘膜下生長，直視下上消化道內鏡具有挑戰性且無法準確定位活檢標本。
造影后，如果高度懷疑是間葉細胞腫瘤且可以切除，術前活檢很大程度上是不必要的。然而，在明顯轉移的病例或手術切除邊緣，組織活檢是定位特定突變和系統分子治療的關鍵。在許多醫療中心，超聲內鏡活檢比經皮CT引導活檢更多。對於組織活檢，也可以考慮腹腔鏡檢查。獲得的組織可以用於免疫組化和有絲分裂計數分析。細針穿刺也可以用於細胞學和組織學檢查。後續免疫組化染色可用KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K和DOG1標記。
4、影像學檢查用於療效評定
用於評估胃腸道間質瘤分期和療效的最常用的兩種影像學檢查為對比增強CT和正電子發射斷層掃描（PET）。PET可用於最初的評估和疾病進展趨勢分析。標準化攝取值（SUV）和最大SUV使PET掃描能夠定量腫瘤隨時間代謝的趨勢，而且可以同時比較同一腫瘤兩個不同部位。胃腸道間質瘤對伊馬替尼的反應最早可以在治療1周後在PET掃描上看到。
由於代謝反應先於解剖反應。具體而言，PET掃描可以先於常規三期CT腹部和盆腔掃描幾個月發現系統性分子治療的反應。以往研究顯示轉移性胃腸道間質瘤經伊馬替尼治療後代謝減少超過25％。另外，腫瘤表現出最大SUV減小25％以內被認為是有區域性代謝改變。PET掃描可以補充CT掃描模糊之處。
例如，肝轉移灶在CT掃描呈現等密度而在疾病評估時被遺漏，PET掃描則能看到。雖然PET在這方面的作用仍然是前瞻性檢驗，它在提供腫瘤功能相關資訊方面也有幫助。另一種PET掃描可能有幫助的情況是在新輔助化療中對早期反應的評估（通過代謝活動降低證明），可能會改行手術而不是繼續系統性分子治療。
酪氨酸激酶受體突變和胃腸道間質瘤發病機理
胃腸道間質瘤發病機理主要為兩個突變：KIT基因（及其相關酪氨酸激酶KIT受體的過表達）和PDGFRA基因。胃腸道間質瘤患者有80-85％表現為KIT或PDGFRA突變陽性。後者是跨膜酪氨酸激酶受體，被認為傳導下游多種訊號通路包括PI3K/AKT/mTOR和MAPK/STAT3最終導致細胞增殖、血管生成和抗凋亡。所有這些途徑被認為在胃腸道間質瘤發生發展中起關鍵作用。值得注意的是，KIT和PDGFRA的突變是相互獨立的，患者不會同時陽性。
C-KIT突變通常發現於外顯子9、11、13或17。胃腸道間質瘤的細胞形態包括紡錘形為主（70％）和上皮樣外觀（20％）。KIT陽性的胃腸道間質瘤通常表現為梭型細胞形態，而KIT陰性的胃腸道間質瘤有PDGFRA突變可以是上皮樣或混合型。家族性胃腸道間質瘤最常見的是c-KIT外顯子11突變。
基因晶片分析得到了更多的胃腸道間質瘤標記，最顯著的是DOG1、FLJ10261基因，其廣泛表達於所有突變型別的胃腸道間質瘤中。在免疫細胞化學中，DOG1與鈣離子門控蛋白anoctinin-1的表達有關。其在97％的胃腸道間質瘤中為陽性，與c-KIT一起在檢測胃腸道間質瘤的敏感性可達100％。
DOG1突變的意義和臨床應用包括：DOG1抗體比KIT抗體更敏感，尤其是在檢測胃間質瘤和PDGFRA突變的間質瘤。DOG1免疫反應未見於其他間葉細胞腫瘤，使其對胃腸道間質瘤高度特異。這些資料使得許多醫療中心將DOG1作為診斷胃腸道間質瘤的關鍵生物標誌物。在廣泛使用DOG1作為診斷前應確定其在其他肉瘤中的免疫反應。
胃腸道間質瘤的治療
1、侷限性病灶手術切除
在發現c-KIT和PDGFRA突變以前，手術切除是唯一可能治癒胃腸道間質瘤的方式。不到一半的患者因轉移灶的存在，僅行原發灶切除。回顧分析200例手術切除病例，DeMatteo等大仙46％的患者僅有原發病灶，47％有轉移，7％表現為區域性復發。僅有33％病人行R0切除。當原發腫瘤被切除後，腫瘤大小是一個影響預後的因素。此外，對於原發灶行R0切除的無轉移病人，區域性複發率為35％，復發轉到肝的有44％，總體而言，5年生存率僅為54％。
2、過去腹腔鏡手術治療胃間質瘤僅行楔形切除
這項技術從腫瘤學角度是安全可行的。更先進的腹腔鏡技術一直在發展。近期一項研究比較了78例病人行腹腔鏡胃楔形切除，胃大部切除術和腹腔鏡內鏡聯合手術（LECS）。在雙鏡聯合手術中，內鏡用於剝離胃腔內腫瘤粘膜。在此研究中，所有術式均行腫瘤充分切除，對於小於5cm的胃間質瘤行腹腔鏡楔形切除是安全有效的。
3、酪氨酸激酶抑制劑用於治療胃腸道間質瘤
在伊馬替尼問世之前，人們認為胃腸道間質瘤是耐藥的，因為非靶向的傳統化療藥物是無效的。1999年首次報導胃腸道間質瘤表達KIT之後情況有所改變。此後不久，諾華公司推出了甲磺酸伊馬替尼用於治療慢性骨髓性白血病。伊馬替尼能夠抑制慢性骨髓性白血病發病過程中Bcr-Abl激酶。由於KIT和Bcr-Abl訊號之間的相似性而有了伊馬替尼用於胃腸道間質瘤晚期病人的1期臨床試驗併產生了效果。
4、伊馬替尼用於治療轉移性胃腸道間質瘤
伊馬替尼已經在小型1期2期臨床試驗和至少兩個多中心前瞻性隨機對照3期試驗中被證明對轉移性胃腸道間質瘤有效。需要注意的是，伊馬替尼是細胞色素P450系統抑制劑。因此，伊馬替尼能和許多藥物相互作用，包括華法林。此外，有些藥物可能影響伊馬替尼的代謝，可能導致臨床效果降低。這類藥物包括苯妥英鈉、利福平和金絲桃草。
治療要點總結
1、腫瘤大體切緣陰性（無論R0/R1）的胃腸道間質瘤患者最有機會長期生存。
2、腹腔鏡切除術和腹腔鏡內鏡聯合手術併發症發生率與開腹手術相當。
3、轉移性胃腸道間質瘤。
a、一線治療藥為伊馬替尼400或800毫克每天；b、KIT外顯子9突變陽性患者可用伊馬替尼起始劑量800毫克每天；c、用藥中斷會導致生存期減少，伊馬替尼應持續應用至疾病進展或手術切除。
4、胃腸道間質瘤輔助化療
a、胃腸道間質瘤患者行R0或R1切除後應用伊馬替尼能提高生存時間；b、突變分析顯示外顯子11缺失的患者預後最好。
5、胃腸道間質瘤耐藥
a、二線治療藥：舒尼替尼，一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，在野生型胃腸道間質瘤及KIT外顯子9突變病人中預後最好；
b、三線治療藥：瑞格菲尼160毫克每天用於二線治療藥如舒尼替尼治療腫瘤進展的患者。
6、新輔助治療用於有切除可能的胃腸道間質瘤
a、術前應用伊馬替尼8-10周能增加手術切除可能性及長期生存時間。
胃腸道間質瘤的分子鑑別顯著提高了診斷的準確性。雖然手術治療是目前唯一潛在的治癒方法，在過去十年中，持續應用伊馬替尼和舒尼替尼已顯著降低本病死亡率並延長患者生存期。
轉移灶的完整切除也提高了長期生存的可能性。突變表型鑑定持續提高胃腸道間質瘤患者預後。同時，更加深入的大型前瞻性隨機試驗也在開展，以確定這種疾病更好的個體化治療方法。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。