對於難治性痛風患者,首先要強調非藥物療法,並貫穿治療的始終,如嚴格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖,禁飲啤酒和白酒,多飲水(飲水量應使24小時尿量超過2000ml)和鹼化尿液(使尿pH值維持在6.2~6.8)等。另外,藥物療法中有不少需強調的地方。
1、關於已有藥物的劑量
多數臨床醫師使用抑制尿酸合成藥別嘌醇的常規劑量為300mg/d,其主要目的是避免致死性過敏綜合症的發生等,然而,多數研究顯示,長期中低劑量的別嘌醇並不能降低致死性過敏綜合症的發生,且降尿酸療效不佳。
不過,從低劑量如50~100 mg/d起始用藥,逐步增加劑量可能降低致死性過敏綜合症的風險,但最高劑量可達800~900mg/d 。在高劑量下,療效明顯增加,而不良反應並未增加。
同樣,其他降尿酸藥如苯溴馬隆等在嚴格監測不良反應的基礎上,也可從小劑量逐步增加劑量,最終也可超過常規劑量,以使血尿酸達標。
2、提倡用“一箭雙(三)雕”藥
不少藥物在降血壓、降血脂和(或)降血糖同時也能降低血尿酸,而有“一箭雙鵰”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時,可通過促進尿酸排洩而使血尿酸降低15%~30%。
它們還分別有增高尿pH 值不增加尿路結晶及有抗炎特性而不誘發痛風急性發作的優勢,分別適於合併高血壓和高甘油三酯血癥的痛風患者。
阿託伐他汀在降低血膽固醇水平同時,也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%,適於合併高膽固醇血癥的痛風患者。滷芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同時,還以劑量依賴性的方式促進尿酸排洩而使血尿酸降低15%~29%,適於同時有糖尿病和高血脂症的痛風患者。
3、也要講聯合用藥
對於單一用藥無效或療效不佳的患者,可通過聯合用藥提高降尿酸效果。聯合用藥的方式主要為促進尿酸排洩藥與抑制尿酸合成藥間的聯合,如穩定劑量下的別嘌醇(200~600mg/d)分別與苯溴馬隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排洩藥)的聯合降尿酸作用均明顯優於單用別嘌醇,RDEA594(600mg/d)與非布索坦(40~80mg/d)聯合降尿酸作用也明顯優於單用非布索坦。
當然,也可以有其他方式的藥物聯合,如兩種抑制尿酸合成藥間的聯合,別嘌醇(100~300mg/d)與嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑BCX4208(20~80mg/d)聯合比單用別嘌醇使更多痛風患者的尿酸水平達標,並隨兩種藥物劑量的增加而達標率增加。以上這些藥物還可與那些降尿酸作用相對較弱的“一箭雙(三)雕”藥物聯合。
4、對新型降尿酸藥的期待
(1)抑制尿酸合成新藥——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明顯強於別嘌醇,服用3~5年仍有良好的療效和安全性,尤適於有尿結石不能充分水化、尿酸產生過多、促尿酸排洩藥有禁忌及別嘌醇過敏或不耐受的患者。
(2)第二代促尿酸排洩藥——尿酸轉運蛋白1抑制劑RDEA-594。該藥的突出特點是肝毒性很小,其療效與別嘌醇相當,對輕中度腎功不全者有效,誘發腎結石風險極低,無嚴重不良事件。
(3)促進尿酸分解新藥——普瑞凱希。該藥降尿酸和溶解痛風石的速度快,可用於傳統降尿酸治療無效的成年難治性痛風患者。不過,價格昂貴、輸液反應和使用初期痛風的頻繁發作限制了其廣泛應用。
總之,難治性痛風治療較為困難,無論採用哪一種或哪幾種降尿酸藥,越早達標,越持續達標,則預後越好,尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵。
值得注意的是,在難治性痛風降尿酸治療早期,需預防痛風的急性發作。
一方面,對於首次用降尿酸藥者,應從小劑量逐步遞增劑量;另一方面,可用小劑量秋水仙鹼(0.5mg,tid)或非甾類抗炎藥來預防急性發作,無效者可用生物製劑包括和抗白細胞介素-1和抗腫瘤壞死因子(TNF)α製劑,減輕關節發作帶來的痛苦,並提高患者的依從性。
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