中華醫學會呼吸病學分會
概念
特發性肺纖維化( IPF) 是指原因不明並以普通型間質性肺炎(UIP) 為特徵性病理改變的一種慢性炎症性間質性肺疾病,主要表現為瀰漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。UIP不同於特發性間質性肺炎( IIP) 的其他型別,如特發性脫屑性間質性肺炎/ 呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病(DIP/RBILD) 、特發性非特異性間質性肺炎(NSIP) 和急性間質性肺炎(AIP) 。河南中醫學院第一附屬醫院肺病科王海峰
診斷要點
一、臨床表現
1. 發病年齡多在中年以上,男∶女≈2∶1 ,兒童罕見。
2. 起病隱襲,主要表現為乾咳、進行性呼吸困難,活動後明顯。
3. 本病少有肺外器官受累,但可出現全身症狀,如疲倦、關節痛及體重下降等,發熱少見。
4. 50 %左右的患者出現杵狀指(趾) ,多數患者雙肺下部可聞及velcro音。
5. 晚期出現發紺,偶可發生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全等。
二、X 線胸片(高千伏攝片)
1. 常表現為網狀或網狀結節影伴肺容積減小。隨著病情進展,可出現直徑多在3～15mm 大小的多發性囊狀透光影(蜂窩肺) 。
2. 病變分佈:多為雙側瀰漫性,相對對稱,單側分佈少見。病變多分佈於基底部、周邊部或胸膜下區。
3. 少數患者出現症狀時,X 線胸片可無異常改變。
三、高分辨CT(HRCT)
1. HRCT掃描有助於評估肺周邊部、膈肌部、縱隔和支氣管- 血管束周圍的異常改變,對IPF 的診斷有重要價值。
2. 可見次小葉細微結構改變,如線狀、網狀、磨玻璃狀陰影。
3. 病變多見於中下肺野周邊部,常表現為網狀和蜂窩肺,亦可見新月型影、胸膜下線狀影和極少量磨玻璃影。多數患者上述影像混合存在,在纖維化嚴重區域常有牽引性支氣管和細支氣管擴張,和/ 或胸膜下蜂窩肺樣改變。
四、肺功能檢查
1. 典型肺功能改變為限制性通氣功能障礙,表現為肺總量( TLC) 、功能殘氣量(FRC) 和殘氣量(RV) 下降。一秒鐘用力呼氣容積/ 用力肺活量(FEV1/ FVC) 正常或增加。
2. 單次呼吸法一氧化碳彌散(DLCO) 降低,即在通氣功能和肺容積正常時,DLCO 也可降低。
3. 通氣/ 血流比例失調,PaO2 、PaCO2 下降,肺泡- 動脈血氧分壓差[ P(A - a) O2 ]增大。
五、支氣管肺泡灌洗液(BAL F) 檢查
1. BAL F 檢測的意義在於縮小瀰漫性間質性肺疾病( ILD) 診斷範圍即排除其他肺疾病(如腫瘤、感染、嗜酸粒細胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結節病和肺泡蛋白沉積症等) 。但對診斷IPF價值有限。
2. IPF 患者的BAL F 中中性粒細胞( PMN) 數增加, 佔細胞總數5 %以上,晚期部分患者同時出現嗜酸粒細胞增加。
六、血液檢查
1. IPF 的血液檢查結果缺乏特異性。
2. 可見紅細胞沉降率增快,丙種球蛋白、乳酸脫氫酶(LDH) 水平升高。
3. 出現某些抗體陽性或滴度增高,如抗核抗體(ANA) 和類風溼因子(RF)等可呈弱陽性反應。
七、組織病理學改變
1. 開胸/ 胸腔鏡肺活檢的組織病理學呈UIP 改變。
2. 病變分佈不均勻,以下肺為重,胸膜下、周邊部小葉間隔週圍的纖維化常見。
3. 低倍顯微鏡下呈”輕重不一,新老並存”的特點,即病變時相不均一,在廣泛纖維化和蜂窩肺組織中常混雜炎性細胞浸潤和肺泡間隔增厚等早期病變或正常肺組織。
4. 肺纖維化區主要由緻密膠原組織和增殖的成纖維細胞構成。成纖維細胞局灶性增殖構成所謂的”成纖維細胞灶”。蜂窩肺部分由囊性纖維氣腔構成,常常內襯以細支氣管上皮。另外,在纖維化和蜂窩肺部位可見平滑肌細胞增生。
5. 排除其他已知原因ILD 和其他型別的IIP。
診斷標準
診斷IPF 標準可分為有外科(開胸/ 胸腔鏡) 肺活檢資料和無外科肺活檢資料。
一、有外科肺活檢資料
1. 肺組織病理學表現為UIP 特點。
2. 除外其他已知病因所致的間質性肺疾病,如藥物、環境因素和風溼性疾病等所致的肺纖維化。
3. 肺功能異常,表現為限制性通氣功能障礙和/ 或氣體交換障礙。
4. 胸片和HRCT 可見典型的異常影像。
二、無外科肺活檢資料(臨床診斷)
缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF ,但如患者免疫功能正常,且符合以下所有的主要診斷條件和至少3/ 4 的次要診斷條件,可臨床診斷IPF。
1. 主要診斷條件: ①除外已知原因的ILD ,如某些藥物毒性作用、職業環境接觸史和風溼性疾病等; ②肺功能表現異常,包括限制性通氣功能障礙(VC減少,而FEV1/ FVC 正常或增加) 和/或氣體交換障礙[ 靜態/ 運動時P(A - a)現代實用醫學 2003 年2 月第15 卷第2 期・129 ・© 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.O2 增加或DLCO 降低; ③胸部HRCT表現為雙肺網狀改變,晚期出現蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃影; ④經支氣管肺活檢( TBLB) 或BAL F 檢查不支援其他疾病的診斷。
2. 次要診斷條件: ①年齡> 50 歲;②隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難; ③病程≥3 個月; ④雙肺聽診可聞及吸氣性velcro 音。
鑑別診斷
IPF 除了與其他原因引起的ILD相鑑別外,還需要與其他型別的IIP 相鑑別。IPF 佔所有IIP 的60 %以上,NSIP 次之,而DIP/ RBILD 和AlP 相對少見。與其他型別IIP 區別開來至關
重要,因其治療和預後有很大區別。
一、DIP/ RBILD
1. DIP :男性多發,絕大多數為吸菸者。起病隱襲,乾咳,進行性呼吸困難。半數患者有杵狀指(趾) 。實驗室檢查無特殊,肺功能呈限制性通氣功能障礙,彌散功能降低,但不如IPF/ UIP 顯著。影像學上早期出現雙肺磨玻璃樣改變,後期也出現線狀、網狀、結節狀間質影像。與UIP 不同的是DIP 通常不出現蜂窩樣改變。RBILD :臨床表現同DIP。杵狀指(趾) 相對少見。影像學上2/ 3 患者HRCT 出現網狀結節影,未見磨玻璃影。
2. DIP 顯著的病現學改變是肺泡腔內肺泡巨噬細胞(AM) 均勻分佈,見散在多核鉅細胞。與此相伴的是輕、中度肺泡間隔增厚,伴少量炎性細胞浸潤,無明顯的纖維化和成纖維細胞灶。在低倍鏡下病變均勻分佈,時相一致,與UIP 分佈多樣性形成鮮明對比。當AM 聚積以細支氣管周圍氣腔為主,而遠端氣腔不受累時,這一病理便稱為RBILD。
3. 多數糖皮質激素治療反應良好。
二、AIP
1. AIP 原因不明,起病急劇,臨床表現為咳嗽、嚴重呼吸困難,繼之很快進入呼吸衰竭。多數病例發病前有”感冒”樣症狀,半數以上患者有發熱。肺部影像學檢查表現為雙側瀰漫性網狀、細結節及磨玻璃樣陰影。急驟進展可融合成斑片乃至實變影。
2. 病理表現為瀰漫性肺泡損傷(DAD) 機化期改變。
3. AIP 預後不良,死亡率極高,生存期很短,多在1～2 個月內死亡。
三、NSIP
1. 可發生於任何年齡,男性多於女性,主要臨床表現為咳嗽、氣短,少數患者有發熱。
2. 影像學上表現為雙側間質性浸潤影,雙肺斑片磨玻璃陰影是本病CT特徵性所見。
3. 病理改變為肺泡壁明顯增厚,呈不同程度的炎症和纖維化,病變時相一致,但缺乏UIP、DIP 或AIP 的特異性改變。肺泡結構破壞較輕,肺泡間隔內由淋巴細胞和漿細胞混合構成的慢性炎症細胞浸潤是NSIP 的特點。
4. 本病對糖皮質激素反應好,預後良好。
IPF 的藥物治療
一、推薦的藥物和劑量
迄今,對肺纖維化尚沒有一種令人滿意的治療方法。臨床較常用的藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑/ 細胞毒藥物和抗纖維化製劑。上述藥物可以單獨或聯合應用,其使用劑量和療程應視患者的具體情況制定。推薦治療方案為:糖皮質激素聯合環磷醯胺或硫唑嘌呤,具體方法如下(供參考) 。
1. 糖皮質激素:潑尼鬆或其他等效劑量的糖皮質激素,每天0. 5mg/ kg (理想體重,以下同) 口服4 周;然後每天0.25mg/ kg ,口服8 周; 繼之減量至每天0. 125mg/ kg 或0. 25mg/ kg 隔天1 次口服。
2. 環磷醯胺:按每天2mg/ kg 給藥。開始劑量可為每天25～50mg 口服,每7 ～ 14 天增加25mg , 直至最大量150mg/ d。
3. 硫唑嘌呤:按每天2～3mg/ kg 給藥。開始劑量為25～50mg/ d ,之後每7～14 天增力口25mg , 直至最大量150mg/ d。
二、療程與療效判定
1. 療程: ①一般治療3 個月後觀察療效,如果患者耐受好,未出現併發症和副作用繼續治療至少6 個月以上。
②已治療6 個月以上者,若病情惡化,應停止治療或改用、合用其他藥物;若病情穩定或改善,應維持原有治療。一般多主張聯合用藥。③已治療12 個月以上者若病情惡化,應停止治療或改用、合用其他藥物治療;若病情穩定或改善,也應維持原有治療。④治療滿18 個月以上的患者,繼續治療應個體化。
2. 療效判定: (1) 反應良好或改善:①症狀減輕,活動能力增強。②X 線胸片或HRCT 異常影像減少。③肺功能表現TLC、VC、DLCO、PaO2 較長時間保持穩定。以下資料供參考: TLC 或VC增加≥10 % , 或至少增加≥200ml ;DLCO 增加≥15 %或至少增加3ml ・min - 1・mmHg - 1 ;SaO2 增加> 4 %;心肺運動試驗中PaO2 增加≥4mmHg (具有2 項或2 項以上者認為肺生理功能改善) 。(2) 反應差或治療失敗; ①症狀加重,特別是呼吸困難和咳嗽。②X 線胸片或HRCT 上異常影像增多,特別是出現了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。③肺功能惡化。以下資料供參考: TLC 或VC 下降≥10 %或下降≥200ml ;DLCO下降≥15 %或至少下降≥3ml・min - 1 ・mmHg - 1 ;SaO2 下降≥4 % ,或運動試驗
中P(A - a) O2 增加≥4mmHg (具有2 項或2 項以上者認為肺功能惡化) 。
三、療效尚不能肯定,正處於研究觀察階段的藥物
1. N - 乙醯半胱氨酸(NAG) 和超氧化物歧化酶( SOD) 能清除體內氧自由基,作為抗氧化劑用於肺纖維化治療。NAC 推薦大劑量(1. 8g/ d) 口服。
2.γ干擾素、甲苯吡啶酮、前列腺素E2 以及轉化生長因子等細胞因子拮抗劑,對膠原合成有抑制作用。
3. 紅黴素具有抗炎和免疫調節功能,對肺纖維化治療作用是通過抑制PMN 功能來實現的。主張小劑量(0. 25g/ d) 長期口服。
4. 秋水仙鹼可抑制膠原合成和調節細胞外基質,起到抗纖維化作用。口服劑量0. 6mg/ d 耐受性良好。但也有研究表明,秋水仙鹼不能改善肺纖維化的預後。
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