科室: 肝病科 副主任醫師 李文勇

  目前,全世界乙肝病毒(HBV)感染人口約有3.5億,其中50%是在圍生期或嬰幼兒時期發生感染,尤其是在HBV流行的國家。這是由於在這些地區育齡期婦女的HBeAg陽性率很高,發生HBV母嬰傳播概率很高,而HBV感染時年齡越小,成為慢性攜帶者的機率越高。因而,有效的母嬰阻斷是減少全球慢性HBV感染負擔的重要手段。對新生兒採用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主被動免疫措施是預防HBV母嬰傳播的安全而有效的措施,當然,即使採取了上述免疫接種措施,仍有5-10%的HBeAg陽性孕婦所生的嬰兒感染HBV,因在阻斷母嬰傳播的措施方面的研究迫在眉睫。

  妊娠婦女感染慢性乙肝與一般人群不同,需要考慮很多特殊問題:比如乙肝病毒感染對妊娠母親及胎兒的影響、妊娠對乙肝病毒複製的影響、妊娠期間是否應當進行HBV抗病毒治這些治療對母親及胎兒的影響、新生兒應當接受怎樣的免疫接種、產後是否可以母乳餵養等一系列的問題。

  乙肝病毒感染對妊娠的影響

  妊娠期間若患急性乙肝可能與普通人群無多大的區別。當然,妊娠期間急性HBV感染如果出現黃疸、溶血、ALT升高等症狀,必須與其他妊娠期肝病,如肝內膽汁淤積、妊娠期急性脂肪肝鑑別。妊娠期急性乙肝病毒感染不會增加死亡率,也沒有致畸方面的影響。但是,乙肝病毒感染可導致低體重兒和早產的發生率明顯升高。妊娠早期急性乙肝病毒感染髮生母嬰傳播率為10%,而妊娠晚期感染則母嬰傳播率明顯上升。

  妊娠期間活動性乙肝感染時需要考慮羊膜腔穿刺是否為禁忌症。在一項納入了21名HBsAg陽性孕婦的研究中,有明確適應症並在妊娠平均週數為19.5周時進行羊膜腔穿刺的操作,其所生的嬰兒在接受了推薦劑量的HBIG和乙肝疫苗接種後隨訪1-12月內,結果無一例HBsAg陽性。

  在另一項納入43名HBsAg陽性孕婦接受羊膜腔穿刺的前瞻性研究中,對所有的羊膜腔穿刺液和臍帶血均進行HBsAg、HBVDNA分析。在這項研究表明,32%的羊膜前穿刺液均為HBsAg陽性,27%的臍帶血檢測出HBsAg,但所有臍帶血均未檢測出HBVDNA。作為對照組,有72名HBsAg陽性的未接受羊膜腔穿刺的孕婦所生的胎兒的臍帶血進行檢測,結果顯示有18%檢測出HBsAg,4%檢測出HBVDNA。雖然研究結果不盡相同,但這兩項研究的作者均認為羊膜腔穿刺導致HBV的母嬰傳播率是相當低的。

  妊娠對乙肝病毒感染的影響

  一般而言,育齡婦女感染慢性乙肝對妊娠過程無明顯影響。然而,妊娠期間腎上腺皮質激素水平很高,這可能導致HBV病毒高複製;然而,妊娠期間雌激素水平較高,在動物實驗中發現可以抑制HBV的複製。有一項研究結果表明,雖然妊娠晚期及圍產期ALT有升高的趨勢,但妊娠期間HBV的病毒複製沒有顯著性差異。我們知道有一部分婦女在產後的初始幾個月內,會出現HBeAg血清轉換。研究發現血清轉換率在12.5%至17%。

  研究對於這一結果的解釋認為:這可能是與產後皮質醇明顯降低相關,就如激素的撤退治療可以誘發血清轉換。.雖然,妊娠期間HBV感染能往往能耐受,但仍有圍產期肝炎突發的報道。妊娠晚期用拉米夫定並不能阻止肝炎突發。產後HBeAg的清除與產婦的年齡及是否存在C基因啟動子的突變這些因素並不相關。有報道產婦低水平的HBeAg與產後HBeAg清除有很顯著相關性。HBV感染的妊娠婦女在產後應當嚴密監測HBV,以便及早發現肝炎突發或HBeAg的血清轉換。

  當然,妊娠期間如果合併其他一些疾病可能進一步加重肝臟的負擔。如HBV與HIV的重疊感染。在HBV流行的撒哈拉以南非洲地區,有13%感染HIV的妊娠婦女同時感染HBV。一組美國得克薩斯州的資料顯示,455名感染HIV的產科患者進行長達11年的隨訪顯示有1.55%同時感染HBV。

  值得重視的是,這些患者的CD4細胞計數低於HIV、HCV重疊感染的患者,也低於僅感染HIV的患者。妊娠期間若合併原發性肝癌則預後很差。相關的報道顯示,儘管有些發生宮內死亡的案例,但大部分胎兒均能存活;但是產婦的死亡率很高,提示妊娠對惡性腫瘤有明顯的不良影響。一組聯合資料報道33名孕婦中有20名在出現HCC表現後幾天內就死亡,而其餘大部分也在幾個月內死亡。上述資料表明與其他肝臟腫瘤一樣,雌激素可能加速HCC的惡化。另外,妊娠期間的免疫抑制可能也是加速腫瘤惡化的一個因素。

  妊娠期間HBV感染的治療

  關於HBV感染的孕婦妊娠期間採用抗病毒治療遵守兩條原則:治療慢乙肝的母親和預防HBV發生圍產期的母嬰傳播。

  大部分感染HBV的孕婦肝病的症狀都很輕微。另外,干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡位被認定為妊娠C級藥物,替比夫定和替諾福韋為B級。這主要是因為,關於這些藥物人類應用的妊娠毒性和致畸性方面的資料非常缺乏。因而,多數情況下,建議產後採取治療,避免藥物對胎兒可能產生的毒性。產後標準的治療方案按照幾個HBV治療的指南上的措施。

  無論是HIV感染或是慢性HBV感染,用拉米夫定已經有很長的時間和足夠的經驗。美國抗逆轉錄酶藥物妊娠登記處)2006年的資料顯示與普通人群相比,妊娠期間應用拉米夫定的孕婦所生新生兒的出生缺陷無明顯差異。

  有一項佇列研究,無一例出現胎兒的出生缺陷,也無一例發生圍產期的母嬰傳播。這與既往相同人群採取主被動免疫後發生母嬰傳播的結果比更佳。38名婦女中有35名HBV檢測不到,10名(26.3%)發生HBeAg的血清轉換,2名婦女選擇停止拉米夫定治療,她們在6個月內出現了肝炎活動(ALT升高)。這個研究的規模比較小,作者認為可能需要更多的資料,但是這個研究至少對拉米夫定在妊娠期間應用的安全性提供了依據。其他HBV抗病毒藥物缺乏有可比性的研究資料。

  就這點上,關於HBV感染的婦女在抗病毒治療期間懷孕沒有標準的處理方案。一種方案是確認懷孕後立即停止治療。這種選擇適合那些僅有輕微肝炎、發生肝炎突發或肝病進展風險比較小的婦女。另一種方案包括在嚴密監測下繼續治療或在告知耐藥風險後改為拉米夫定繼續治療。

  HBV圍產期母嬰傳播及其阻斷措施

  HBV的圍產期母嬰傳播導致HBV感染的慢性化率,HBeAg的孕婦所生的嬰兒有近90%的概率。目前大家公認多數的圍產期母嬰傳播均發生在出生或鄰近出生時期,而新生兒接受疫苗接種阻止了80-95%的母嬰傳播。生產時HBV母嬰傳播的風險包括嬰兒暴露於宮頸分泌物及產婦的血液中。經胎盤的傳播(宮內傳播)也是導致發生HBV母嬰傳播的原因之一,因為即使新生兒接受了免疫接種也不能阻止這部分感染髮生。經胎盤傳播的危險因素包括產婦HBeAg陽性、HBsAg滴度、HBVDNA水平.研究表明,產婦HBVDNA>10^8copies/ml與宮內傳播明顯升高有相關性。

  胎盤絨毛膜血管內皮細胞及滋養細胞內找到HBV支援這一假說:即胎盤屏障破壞是發生宮內感染的機制之一。由於可能接觸到產婦和胎盤中的血液,早產和自然流產使HBV母嬰傳播的風險增加。近來發現一些細胞因子的基因,如編碼γ干擾素和腫瘤壞死因子的基因多型性與HBV的宮內感染風險相關。阻斷圍產期母嬰傳播是降低個體及群體慢性乙肝感染率的關鍵,同時也減輕全球慢乙肝感染負擔。

  生產方式也被認為是發生母嬰傳播的潛在風險因素。中國1998年的研究包括447名HBsAg陽性的孕婦所生的新生兒,其中24.9%(96/385)為經陰道分娩。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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