乙型肝炎疫苗普及接種減少了幾千萬HBV感染患兒，但由於我國人口眾多，HBV感染人群基數大，且多數兒童HBV感染主要是通過母嬰傳播途徑感染，一般呈免疫耐受。因此，兒童慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治療仍然是一個值得關注的問題。我國迄今尚無針對兒童CHB的防治指南，我國2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中也僅對CHB患兒抗HBV治療的藥物和劑量作了簡要介紹。本文對近年來國內外兒童CHB抗病毒治療的最新研究成果進行彙總和分析，希望能夠幫助臨床醫師對兒童抗病毒治療的問題有更深入的瞭解。
CHB患兒抗病毒治療的目標和治療終點
歐洲兒科胃腸病肝病營養學會(ESPGHAN)2013年指南指出，兒童CHB抗病毒治療總體目標與成人相同，即通過抗病毒治療減少肝病進展，降低肝硬化及肝細胞癌(HCC)發生的風險，改善長期生存率和提高生活質量。
關於兒童抗CHB治療的終點，美國肝病研究學會(AASLD)與歐洲肝病研究學會(EASL)表達的內容相同，即HBeAg陽性患者抗病毒治療達到持續的HBeAg血清學轉換，丙氨酸轉氨酶(ALT)復常，肝臟組織學改善(滿意的治療終點)；一部分患者能達到HBsAg消除和(或)血清學轉換(理想的治療終點)，即臨床治癒，從而實現CHB抗病毒治療的最終目標。如無法獲得停藥後持久應答，抗病毒治療期間持續的病毒學緩解(HBV DNA檢測不到)是可接受的基本治療終點。
CHB患兒抗病毒治療時機和治療物件的選擇
世界衛生組織(WHO)指南強調對2歲以上HBV感染的兒童要做好病情全程監測的重要性，定期檢查HBV DNA和肝臟功能變化。若HBV持續感染導致HBV活躍複製，HBV DNA水平升高，肝臟呈現壞死炎症，ALT水平持續或間歇性升高，超過2倍正常值上限，並排除其他原因所致ALT升高因素者，或經肝活檢證實肝組織有炎症或纖維化的患兒需要抗病毒治療。WHO指南對代償期肝硬化患者的抗病毒治療比以往指南更為積極推薦，凡具有臨床證據的代償期或失代償期乙型肝炎肝硬化的成人與青少年和患兒，無論其ALT水平、HBeAg狀態、HBV DNA水平如何均需接受治療。已有許多文獻證實，儘早抗病毒治療可阻止疾病進展，並逆轉肝纖維化和肝硬化，改善預後。
CHB患兒抗病毒治療藥物的選擇
兒童時期疾病進展緩慢，抗病毒治療前要充分評估治療風險和效益，根據患兒疾病現狀優選治療方案。我國2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》對美國食品藥品監督管理局(FDA)和WHO關於兒童抗HBV治療的藥物和劑量進行了總結。
目前，可用於抗HBV治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)。
干擾素類
干擾素類有普通干擾素(IFN)和聚乙二醇干擾素(Peg IFNα)，其中IFNα已被批准用於1歲以上的兒童，但Peg IFNα迄今沒有被批准用於CHB患兒治療，Peg IFNα-2a在全球3歲以上患兒中正在進行Ⅲb期臨床試驗。2010年，我國張鴻飛在亞太肝病年會上報告了Peg IFNα-2a延長療程(96周)治療45例8～16歲HBeAg陽性CHB患兒的結果：治療48周時的HBeAg轉換率為23.8％，96周時高達91.9％。48周時無一例HBsAg轉陰，96周時HBsAg轉陰率達18.9％，而不良反應與普通IFNα相似。IFNα劑量推薦標準為3～6 MU/m2體表面積，最大劑量為10 MU/m2，隔日1次。
IFN療程一般為1年，但現在大多數專家認為中國兒童CHB IFNα療程，至少1年才能獲得較好的療效，延長療程可提高HBeAg和HBsAg清除率。IFNα治療可導致肝衰竭，因此，失代償期肝硬化是IFNα治療的禁忌證。由於Peg IFNα治療過程中不良反應較多，價格較高等因素，WHO指南不推薦低、中收入地區患者優先使用。
核苷(酸)類似物(NAs)
NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)、替諾福韋酯(TDF)和恩曲他濱(ETC)。其中，LAM、ETV被批准用於2歲以上兒童的抗病毒治療，ADV、TDF用於12歲以上兒童的抗病毒治療。恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)對HBV DNA具有很強的抑制作用，且耐藥屏障高，但短期治療HBeAg血清學轉換率低，長期治療可使90％以上CHB患者實現HBV DNA低於檢測值下限，而且可改善肝組織炎症壞死和纖維化，減少肝衰竭和HCC的發生，降低病死率。
美國波士頓兒童醫院Jonas等近日完成的一項研究發現，恩替卡韋(ETV)治療CHB患兒可獲得較好的療效。該專案為Ⅲ期隨機對照研究，主要終點為治療第48周時，HBeAg血清學轉換和HBV DNA<50 IU/mL。在48周後，發生HBeAg血清學轉換的患者繼續盲法治療，未發生HBeAg血清學轉換的患者轉換至開放標籤的ETV治療。研究共納入180例患者，按照2∶1的比例隨機分組，接受ETV或安慰劑治療。2～6歲、6～12歲和12～18歲患兒的比例分別為25％、25％和50％。ETV劑量為0.015 mg?kg-1?d-1，口服，最大劑量為0.5 mg/d，體質量≥32.6 kg的患兒的劑量為0.5 mg/d。ETV治療組患者第48周時的主要終點發生率顯著高於安慰劑組[24.2％(29/120)vs. 3.3％(2/60)，P＝0.0008]。應用ETV治療1年和2年時，累積耐藥發生率分別為0.6％和2.6％。與應用安慰劑相比，患者對ETV的耐受性良好，未觀察到不良事件或生長變化的差異。
替諾福韋酯(TDF)已被推薦用於2歲HIV感染患兒抗病毒治療，具有良好的安全性，但治療CHB患兒臨床資料較少。Murray等報道了TDF用於> 12歲青少年患者的雙盲、隨機、對照臨床研究。研究共納入106例患者，其中經治患者佔85％，HBeAg陽性患者佔91％。52例應用TDF治療，劑量為300 mg/d，54例應用安慰劑。治療至72周時，TDF治療組89％的患者獲得病毒學應答，顯著高於安慰劑組(0，P<0.001)。TDF治療組ALT復常率為74％，亦顯著高於安慰劑組(31％，P<0.001)。未檢測到TDF耐藥，安全耐受性良好。
基於已有的研究結果，2015年WHO指南將替諾福韋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)作為一線抗病毒治療藥物推薦，凡有抗病毒治療指徵的成人、青少年和≥12歲的CHB患兒，可應用TDF或ETV治療，2～11歲患兒推薦應用ETV。低耐藥屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可導致藥物耐藥，不推薦應用(強烈推薦，中等質量證據)。對於已證實或疑為對ETV及二線抗病毒藥物LAM、ADV、LDT耐藥的CHB患者(即以前有藥物暴露史或原發性無應答)，推薦換用TDF治療(強烈推薦，低質量證據)。
關於NAs的劑量，我國2015年版的指南中對ETV和TDF治療CHB患兒的劑量已有詳細說明。我國是全世界最大的發展中國家，各地經濟發展參差不齊，居民收入也存在差異。在西部地區若經濟條件不允許優先應用或其他原因未能獲得ETV/TDF的患兒，在密切監測耐藥和安全性情況下選用二線抗病毒藥治療也未嘗不可。根據AASLD 2015年版的指南，拉米夫定(LAM)用於2歲以上兒童患者時，口服劑量標準為3 mg?kg-1?d-1，最大劑量為10 mg?kg-1?d-1；阿德福韋酯(ADV)用於12歲以上青少年CHB患者，口服，劑量為10 mg/d。用藥過程中一旦發現耐藥，應儘早給予救援治療，宜選擇無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯合治療，避免使用低耐藥屏障的藥物單藥序貫治療。
CHB患兒抗病毒治療的停藥及管理
CHB患兒抗病毒治療的停藥及管理參照成人CHB患者的方案。這裡要特別強調對於未達到抗病毒治療推薦指徵的患兒、HBV/HIV合併感染者應密切監測疾病的進展；治療中或治療停止後隨訪的患者，第1年至少每3個月監測1次；進展性(代償期或失代償期肝硬化)患者更加需要密切監測疾病的進展。長期應用替諾福韋酯(TDF)或恩替卡韋(ETV)治療的患者，每年應監測腎功能。此外，由於兒童尚處於生長髮育期，在抗病毒治療及隨訪過程中還應加強對患兒生長髮育情況的監測。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。