糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病主要的併發症之一，其中遠端對稱性多發神經病變（DSPN）是最典型及最主要的一種，糖尿病人群中患病率在30％左右、1、DPN累及感覺神經及運動神經，表現多樣，患者常因保護性感覺減弱或缺失大大增加了罹患糖尿病足的風險，或由於疼痛或感覺異常嚴重影響生活質量。DPN的重要性毋庸置疑，但其防治一直以來都是臨床的難點。本文將從循證醫學的角度回顧審視目前DPN治療，特別是針對DPN病理程序的治療現狀。
一、DPN的病理生理
DPN病理生理複雜，目前普遍認為其發生發展可能是代謝紊亂及迴圈障礙共同作用的結果。一方面高血糖和血脂紊亂引起細胞內多元醇、己糖胺、糖基化終末產物（AGEs）與蛋白激酶C（PKC）等通路異常啟用，細胞內出現氧化應激和炎性反應，這些過程又相互影響，導致細胞功能受損，最終誘導細胞凋亡；另一方面，內皮細胞發生相似病理損害，出現迴圈障礙造成缺血缺氧也會加重以上反應，並直接影響神經細胞的功能和結構。同時糖尿病患者存在胰島素/C肽缺乏，相關生長因子水平低下及n-6必需脂肪酸代謝紊亂等也對神經病變的發生發展有影響。DPN的病理機制中各因素通過一個網路機制發揮作用，相互影響，其中氧化應激被認為是糖尿病高糖毒性的核心環節，近年來線粒體功能紊亂、內質網應激和炎症啟用等病理過程都逐漸被認識到也在糖尿病神經病中發揮重要作用。因此對於DPN，單單控制某個因素不足以阻止或逆轉DPN的發生發展。目前面臨的問題是，在眾多的因素當中，到底哪個是主要的，在什麼節點如何幹預才能真正預防或逆轉DPN的進展。正是基於對DPN病理生理認識的不斷深入，著眼於直接針對DPN病理改變進行治療的潛在藥物被陸續開發，這些藥物究竟能否真正有效的治療DPN，必須經過充分的臨床驗證。
二、DPN治療的策略
目前DPN的治療策略包括：（1）控制高血糖及其他可控的神經病變危險因素，包括高血壓、血脂紊亂及其他心血管危險因素；（2）對症治療；（3）對因治療；（4）治療糖尿病足等相關併發症
三、血糖控制與危險因素控制
目前而言，DPN的發展尚不可逆轉，因此最佳的策略是預防其發生。現有的循證醫學證據顯示對早期糖尿病患者嚴格控制血糖是有效的預防措施。Callaghan等、1回顧了近20年內觀察強化控制血糖至少1年對糖尿病神經病變影響的17項隨機對照臨床試驗（RCT）。有9項研究針對的是1型糖尿病，除了1項研究外都顯示出更嚴格的血糖控制可減少DPN的發生。其中最大的美國糖尿病控制與併發症研究（DCCT）顯示、3，胰島素強化治療5年，能使1型糖尿病神經病變發生率降低60％。另外8項對2型糖尿病強化血糖控制的研究，結果相較1型糖尿病而言獲益則不確切。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示、4，強化血糖控制組只是在15年隨訪時，震動感覺閾值受損的發生率才有降低，而在之前的3、6及12年隨訪時與對照組並無差異。為時3、7年的控制糖尿病心血管危險因素行動研究(ACCORD)、5及為時5、6年的退伍軍人糖尿病事件研究(VADT)、6，DPN的患病率在試驗結束時均無顯著降低。但在4項以觀察神經傳導速度或感覺定量檢測為觀察指標的RCT中，有3項最終都顯示出嚴格控制血糖確實能明顯改善這些客觀指標。
總體來講，來自目前RCT的資料支援強化血糖控制能改善2型糖尿病神經病變，但對減少其患病作用相對較小。這種存在於1型和2型糖尿病之間的差異，一方面可能是研究本身差異造成，因不同研究採用了不同的評價指標和治療方案，基線時DPN的患病率也不同；另一方面也提示2型糖尿病神經病變的發病機制較1型糖尿病更復雜，因此治療及評價上也更困難。
相同的研究也告訴我們，不管是1型還是2型糖尿病，嚴格控制血糖後仍有患者出現DPN。因此除控制高血糖以外，仍要繼續尋找其他可控制的危險因素，來提高防治效果。近年來的研究提示我們，除年齡、病程及血糖控制差外，一些傳統的心血管危險因素，如高血壓、血脂異常、肥胖及吸菸等，與糖尿病神經病變發展關係密切、7-8。如Wiggin等、9發現高甘油三酯血癥是有髓神經纖維缺失的獨立危險因素。這些研究資料支援我們考慮一些新的防治概念，如血脂異常特別是甘油三酯異常可能在DPN進展中發揮重要作用，提示控制甘油三酯等有助於預防DPN發生發展，但效果如何，有待於臨床試驗驗證。
四、DPN的對因治療
DPN對症治療的進展主要在痛性神經病變的管理上，其治療以減輕疼痛、改善生活質量為目的，並不能真正改變神經病變的病情發展。只有對因治療才可能控制神經病變的發展甚至逆轉其發展。特別是鑑於目前糖尿病人群血糖控制的現狀，即大部分糖尿病患者未能使血糖達標，因此針對糖尿病神經病變本身的病理生理進行干預，在高糖狀態下改善DPN顯得尤為重要、10。目前臨床可用的直接針對糖尿病神經病變病因治療的藥物不多，大多數還處於動物試驗或臨床試驗階段。
（一）針對細胞內代謝異常
1、抗氧化應激：α-硫辛酸是一種強有力的抗氧化因子，能夠直接清除活性氧和自由基。其用於症狀性神經病變的治療已超過50年。隨著對DPN病理改變認識的深入，特別是氧化應激學說的建立，其對DPN的治療作用受到重視。近年來越來越多的臨床研究提示其對DPN治療有效，近期3項薈萃分析的結果顯示，靜脈應用α-硫辛酸3周，每天600 mg，可明顯改善DPN症狀及神經傳導速度、11-13。同時鑑於其臨床應用的安全性良好，目前已成為少數針對DPN病因的治療藥物之一。然而，靜脈應用對於糖尿病這種慢性病顯然並不方便，也還存在重複應用間隔時間及長期應用安全性的問題。口服硫辛酸會更方便，近期多數臨床研究提示其有一定療效，但其臨床效果不如靜脈用藥肯定。最近長達4年的臨床研究NATHAN1試驗顯示，口服應用硫辛酸，每日600 mg，雖然神經傳導速度未改善，但確實可減輕及延緩神經損害的發展、14。因此不論是靜脈用藥還是口服用藥，α-硫辛酸對DPN的治療仍需更多的循證醫學證據。
2、醛糖還原酶抑制劑（ARIs）：針對糖尿病神經病變的多元醇通路異常理論，ARIs理論上可抑制高糖狀態下葡萄糖通過多元醇通路代謝，減少細胞內山梨醇和果糖的堆積，從而改善神經病變。至今為止，已研製出9種ARIs，一些因引發嚴重不良反應或療效有限而被放棄，一些仍在臨床試驗階段，目前只有依帕司他被用於臨床。依帕司他於1992年於日本上市，其臨床試驗也主要在日本進行，主要包括了2項RCT（分別為3個月和3年療程）、15-16和一項大型的非對照研究、17，從試驗結果看，依帕司他對於改善DPN症狀及延緩DPN進展都有一定的療效，患者能耐受長期治療。但當前研究資料並未顯示依帕司他能完全阻止DPN的進展。同時，依帕司他只是在區域性地區得到應用，主要是亞洲地區，其人群使用的廣泛性尚未被認可。目前新的ARIs，包括雷尼司他和非達司他尚處於臨床試驗階段。非達司他能降低糖尿病患者紅細胞內山梨醇的濃度，初步的RCT研究顯示非達司他可改善神經病變症狀及嚴重度評分，而且正中神經、脛神經電生理檢測引數（如F波延遲、運動神經傳導速度等）亦有所改善。雷尼司他相關的臨床研究顯示其能改善輕度至中度DPN運動神經功能。
3、PKC抑制劑：高血糖引起細胞內甘油二酯生成增多，啟用PKC，從而啟動一系列的病理改變。PKC通路異常改變主要影響了血管內皮細胞，使血管收縮性及毛細血管通透性增加，引起血管內皮細胞增殖，基底膜增厚等，造成神經缺血缺氧。因此PKC抑制劑被認為能糾正PKC的啟用，改善神經血管血供達到治療目的。目前主要藥物為口服的PKC-β抑制劑ruboxistaurin。但迄今為止RCT研究結論不一。近期一項薈萃分析彙總了相關的6項RCT，提示其僅在部分研究中有效、18，因此ruboxistaurin對DPN的治療作用尚無定論。
4、氨基己糖通路抑制劑：高血糖引起氨基己糖通路啟用，通過影響轉錄因子Sp1，使得纖溶酶原啟用物抑制劑-1（PAI-1）和轉化生長因子β1（TGF-β1）表達增加，細胞內ROS啟用。苯磷硫胺是一種脂溶性維生素B1衍生物，有抑制氨基己糖通路的作用。苯磷硫胺在臨床上被用於維生素B1缺乏症的治療，也被用於神經炎的治療。對於DPN的治療作用，2007年的BENDIP、19與2005年的BEDIP研究、20顯示，其能改善DPN症狀。但這幾項試驗人數較少，且主要以症狀評分來評價療效。
5、AGE抑制劑（AGEIs）：AGE及其受體系統(AGE-RAGE)能增強氧化應激，啟用核因子（NF）-κB訊號途徑，刺激產生轉化生長因子等。此外，AGE形成過程中的分子重排、AGE-RAGE相互作用的過程也可通過多種機制使活性氧基團產生增多而參與氧化應激損傷，在DPN發病中起重要作用。目前兩種AGEIs，氨基胍和N-苯醯甲噻唑溴僅用於動物實驗，尚無臨床應用資料。苯磷硫胺對DPN的治療作用，被認為部分是通過抑制AGE通路實現的。
（二）針對迴圈障礙
改善微迴圈的藥物：DPN作為糖尿病的一種血管併發症，血管內皮損傷及迴圈障礙導致的缺血缺氧是其病理生理的重要一環，因此通過改善微迴圈來治療DPN有合理性。目前臨床可用藥物有前列腺素E1、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等。前列腺素E1主要用於血管性疾病，其對DPN的治療作用在Ⅱ期臨床試驗中顯示有效。在一項小型的RCT研究中、21，每天給予患者10 mg前列腺素E1靜脈滴注，4周後患者症狀及感覺閾值明顯改善，但神經傳導速度無變化。ACEI也僅是在Ⅱ期臨床試驗中顯示有效。C肽能增加內皮細胞一氧化氮合酶和Na+-K+ ATP酶活性，改善神經迴圈血流量。在臨床前期RCT中，C肽皮下注射6個月能改善早期1型糖尿病患者感覺神經功能、22。總體來說，該類藥物治療DPN可能有效，尚缺乏足夠的循證醫學證據。
（三）針對神經損害本身
1、維生素B12與甲鈷胺：維生素B12缺乏會引起中樞及周圍神經功能障礙，甲鈷胺是維生素B12衍生物。體外研究表明，甲鈷胺可促進培養的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經元髓鞘形成，被認為能促進受損周圍神經修復和再生。在我國DPN治療中甲鈷胺應用廣泛。但需注意的是，從循證醫學的角度看，國際上應用甲鈷胺進行DPN治療的RCT並不多，高質量大規模的RCT更少見。一篇系統綜述納入了7項維生素B12治療糖尿病神經病變的RCT、23，其中3項RCTs使用維生素B複合物，4項使用甲鈷胺。研究發現維生素B複合物或單純維生素B12均可緩解糖尿病神經病變症狀，但對電生理檢查改善作用相對遜色。因為7項RCTs質量不佳，目前循證醫學資料不足以證實維生素B12或甲鈷胺對DPN的治療作用。
2、生長因子：通過促進神經再生修復，逆轉神經病變一直是DPN治療的終極目標。生長因子特別是神經生長因子曾被寄予厚望，但臨床試驗結果卻不盡人意。重組人神經生長因子雖然在初步臨床試驗中顯示有效，但在進一步的多中心、大樣本、長時間的RCT研究中，未發現其治療效果與對照組有差異、24。而重組人腦源性生長因子在一項小樣本的RCT研究中、25，治療效果與對照組也沒有差異。
目前針對DPN病理生理進行開發的藥物還有很多，但因還未用到臨床或剛開始臨床研究，故未在本文討論。
五、DPN對因治療現狀思考與未來展望
目前針對糖尿病神經病變病因治療的藥物，只有硫辛酸擁有較多的循證醫學證據被證實有效。其他很多藥物，在動物實驗階段顯示有效，但在臨床試驗上要麼被證實無效，要麼臨床循證醫學證據不足。這其中的原因包括：（1）糖尿病神經病變病理機制複雜，各種因素在不同層面不同過程中發揮作用，而藥物開發常只針對其中一個方面，因此其效果常被其他病理過程掩蓋而不能發揮顯著作用，硫辛酸之所以有效，也可能是與其作用的氧化應激環節是多個病理過程的共同靶點有關。（2）臨床上，糖尿病神經病變的改善極其緩慢，1型糖尿病大都在1年以上，2型糖尿病大多需要4年以上才能看到效果。而當前的臨床試驗大都在1年以下，因此可能出現陰性結果。（3）目前無任何藥物或方法能逆轉神經病變的發展，這與神經損傷後再生困難的特性有關。
DPN一旦發生很難逆轉，因此重在早期預防，甚至在糖尿病早期或者前期即應開始。這要求除了控制血糖外，還要發現和控制其他危險因素，如血脂紊亂，這樣才能提高防治效率。但控制其他危險因素是否能真正如控制血糖一樣獲益目前尚不清楚。因此從循證醫學角度，設計開展控制其他危險因素觀察其對DPN影響的RCT非常必要。同時在DPN對因治療方面，目前可用的藥物手段很少，療效上也差強人意，遠達不到逆轉病情的目的。在繼續探索對因治療的可能藥物與方法時，一是建議採取針對不同機制藥物的聯合應用；二是臨床試驗應適當延長觀察時間，最少1年以上。由於真正高質量的RCT不多，不能很好地指導臨床，國內對DPN偏重依賴經驗治療。目前亟需開展更多高質量的RCT，除研發新藥物，還有必要進行聯合治療的探索，篩選出真正有效的治療藥物與方法。
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