癲癇持續狀態病人治療的基本目標是快速控制癲癇和防止併發症。首先應控制癲癇症狀，苯二氮卓類藥物用於快速的SE控制，也通常用於控制難治性癲癇持續狀態。Cochrane的三次試驗證實苯二氮卓類藥物是唯一的有效循證治療。考慮全身驚厥性RSE的持續發作帶來的全身或者系統性損傷，目前仍然主張更加積極的治療方式;相反的，沒有明顯意識受損的、或非驚厥性SE的治療應該更加保守，對局灶性複雜癲癇的治療誘導的昏迷的時機仍然存在爭論。
1、靜脈內抗癲癇持續狀態藥物
治療上，靜脈內咪達唑侖、丙泊酚及戊巴比妥無明顯差別。但一項隨機化試驗顯示，丙泊酚與巴比妥類儘管療效無明顯差異，但巴比妥類需要更長久的機械輔助通氣時間
（1）咪達唑侖
咪達唑侖是可注射的苯二氮卓類，其起效快，迅速穿透血腦屏障且作用時間短。機制是對γ -氨基丁酸A型受體的正向變構調節，抑制神經元的興奮性。咪達唑侖在肝臟中羥基化，代謝物由腎臟排出，所以藥物濃度受由肝中藥物代謝同工酶、及肝腎功能不全的影響。
有幾個研究報道了咪達唑侖(使用了不同的劑量及治療目標)在難治性癲癇持續狀態的作用。有關meta-分析111名兒童RSE咪達唑侖與其他的誘導昏迷的藥物治療研究表明，二者有相同療效，並且死亡率更低(咪達唑侖：0％)。一個多中心的、回顧性的研究提示了咪達唑侖一次負荷量注射及持續輸注的有效性。高劑量咪達唑侖0.4 mg/kg/h與傳統劑量0.2 mg/kg/h相比可以縮短癲癇發作時間，降低死亡率，撤藥後再發癲癇也減少。咪達唑侖和安定對比兒童RSE的治療研究表明二者的有效率相似，但是咪達唑侖有更高的複發率(57％比16％)更高的死亡率(38％比10.5％)。
咪達唑侖療效迅速，發生在0.3-1.1小時內。建議初始一次注射劑量為0.1-0.5mg/kg，接著輸注濃度為1-2ug/kg/min，隨需要可以增加到30ug/kg/min，就可以控制大部分兒童的難治性癲癇持續狀態。更高的初始劑量和更快的加量可能與更快地控制症狀相關。咪達唑侖副作用少，但是可出現突然再次癲癇發作，低血壓罕見。
（2）丙泊酚
丙泊酚是一種靜脈內的羥基-苯酚一般麻醉劑，調節 γ-氨基丁酸受體，且起效迅速，容易滴定。它主要在肝臟中新陳代謝，通常半衰期很短，允許藥物中斷後迅速甦醒。長期應用丙泊酚可以出現丙泊酚輸注綜合徵，表現為心力衰竭、橫紋肌溶解、代謝性酸中毒、腎衰竭和有時的死亡，其危險因素包括大劑量、長期使用、使用兒茶酚胺及皮質類固醇支援治療及可能的低體質指數，當生酮飲食聯合注射丙泊酚時也有死亡的報道。
比較目前已出版的隨機化試驗，丙泊酚在療效上與其他靜脈內抗癲癇藥物無明顯差異。但是用丙泊酚過程中需考慮低血壓及丙泊酚輸注綜合徵PRIS的出現。丙泊酚輸注綜合徵的表現各不一樣，一項回顧性研究估計，難治性癲癇持續狀態中該綜合徵發生率為7％ (致命性) 和38％ (非致命性)。然而這個比例與另一個回顧性和前瞻性研究得出的結論大不相同，顯示發生率在0-7％之間，這種結果可能是由於選擇性偏倚導致的[26]。一項31個RSE病人使用丙泊酚治療的報道中，有3人出現了無法解釋的呼吸心跳驟停,11個出現了沒有生命威脅的丙泊酚輸注綜合徵。有兩項報道說使用丙泊酚的27個病人和31個病人都沒有出現丙泊酚輸注綜合徵。對成人，丙泊酚輸注可使67％的患者終止發作，35分鐘內起效，然後持續滴定以抑制發作。50-70％患者需要縮血管藥來維持血壓。用藥過程中仔細監測血清乳酸濃度以早期阻止這項併發症，同時使用苯二氮卓類藥物可以降低丙泊酚的使用劑量，聯合使用可以降低該綜合徵的發生的風險。
（3）巴比妥類
戊巴比妥在治療難治性持續性癲癇上歷史悠久，它是一種靜脈內麻醉的巴比妥鹽，通過增強γ -氨基丁酸藕聯的反應抑制神經元的興奮性。戊巴比妥是硫噴妥鈉的第一個代謝產物。與魯米那相比，戊巴比妥能更快滲透進入大腦及更短的半衰期，雖然由於脂質溶解度，隨著用藥時間延長可造成蓄積。戊巴比妥與呼吸抑制、心肌衰竭、低血壓和低心輸出量有關。
一項涵蓋了193名成人難治性癲癇持續狀態meta-分析，比較了戊巴比妥、咪達唑侖及丙泊酚的作用。戊巴比妥在短程治療失敗率、突然再次發作及換藥治療率明顯地更低。戊巴比妥治療兒童難治性癲癇持續狀態的33％患者完全控制並沒有復發，66.7％患者有復發中的大多數還是達到完全控制，有66％患者併發感染，10％代謝性酸中毒，10％發生胰腺炎，33％患者因死亡或併發腦病而預後差。，但它的缺點如需長期血壓維持及持續機械輔助通氣卻限制了它的使用。
2、氯胺酮
氯胺酮治療難治性持續性癲癇的報道較少。它是非競爭性的NMDA受體拮抗劑，動物模型證實氯胺酮在癲癇持續狀態1小時時有效，而不是早期即15分鐘時，提示受體改變發生以前氯胺酮無效，其可能在難治性癲癇持續狀態的後期有效。氯胺酮具有神經毒性，這種毒性與它不能選擇性地阻止突觸外和突觸內的NMDA受體有關因此一些人建議氯胺酮應該和GABA能藥物合用，已達到突觸協同作用。氯胺酮通過肝臟的p450酶代謝，因此它的藥物水平會受到其他抗癲癇藥物的影響。一項病案報道中，一個RSE病人在咪達唑侖、丙泊酚、硫噴妥鈉相繼治療失敗後在住院第58天靜脈給予氯胺酮治療後好轉。另一項病例報道中，一個對咪達唑侖、丙泊酚、苯妥英抵抗的RSE患者住院第9天靜脈接受氯胺酮後好轉，並通過口服氯胺酮維持治療控制復發。在另一項研究中，患者癲癇持續狀態由咪達唑侖聯合氯胺酮共同控制。
3、其他抗癲癇藥
（1）拉科醯胺
兩個案例均提示拉科醯胺作為附加藥物對癲癇持續狀態可能有效，但這目前仍有爭議。兩項研究分別描述了在羅拉西泮治療失語性癲癇持續狀態失敗後，靜脈給予400mg拉科醯胺治療成功及在地西泮、依託咪酯、咪達唑侖、羅拉西泮、左乙拉西坦治療GCSE失敗後經胃皮瘻口給予300mg治療有效。
（2）左乙拉西坦
部分複雜性發作的病人，在使用苯二氮卓失敗後可以使用左乙拉西坦，但它成為輔助用藥需要更多的臨床支援。一項回顧分析提示，36個至少對一種抗癲癇藥物失敗的RSE患者靜脈接受左乙拉西坦的成功率為69％。4項來自德國的研究中，靜脈給予左乙拉西坦對44-88％的RSE有效。儘管給予1000-20000mg甚至靜脈給予3000mg/d這樣的大劑量，左乙拉西坦因很少出現噁心、嘔吐、肝酶升高等副作用而被採用。病人通常都不安靜但也不需要血管加壓及機械輔助通氣。一項研究潛在地分析了左乙拉西坦的藥動力學，10個RSE病人在靜脈給予250mg的左乙拉西坦後5分鐘內症狀得到控制。
（3）普瑞巴林
在一項23位由腦腫瘤發展而來的RSE的研究中，70％的患者在加上第三種抗癲癇藥物，即聯合使用苯妥英、左乙拉西坦、普瑞巴林後癲癇得到控制，他們的平均發作時間為24小時。除了靜脈用藥，一項回顧性研究證明口服普瑞巴林治療RSE有效，大部分的部分性癲癇持續狀態患者，450mg劑量的普瑞巴林在5/11的病人中有效，另外三個病人可能有效，且未出現副作用。
4、吸入性麻醉劑
關於治療RSE的吸入性麻醉劑的文章報道很少。對靜脈麻醉藥無效的SE患者，吸入性麻醉劑如異氟烷和地氟烷以1.2-5％的濃度得到腦電圖上的爆發抑制，且可在幾分鐘內控制癲癇活動。早年一篇關於異氟烷治療RSE的報道提示9個RSE病人均被治癒，但其中6人死亡，2004年一篇文章報道了通過異氟烷治療的7個RSE患者，其中4名預後良好，而另外三名死亡。一些報道發現，難治性癲癇持續狀態使用異氟烷有中樞神經系統毒性，尤其在丘腦和小腦區域。其中一個案例中患者早期頭顱MRI未見明顯異常，而在使用異氟烷治療的第14天及第29天覆查頭顱MRI，可以看見T2相多病灶出現，另一個病例中，這名嬰兒患者早期的頭顱MRI也未見明顯異常，使用異氟烷後每4天隨訪一次MRI，可見T2相丘腦部位高訊號影。一篇7個病人的報道中，有兩位RSE患者分別在使用異氟烷治療的第34天及第85天，複查頭顱MRI提示小腦扁桃體T2相高訊號影。吸入性麻醉劑的主要侷限在於它在使用後有高複發率且患者常需入住ICU。
5、利多卡因(lidocaine)
利多卡因調節Na離子通道，穩定細胞膜電位，從而阻止癇性放電的擴散，對苯巴比妥治療無效的癲癇持續狀態可能有效。一項37位難治性癲癇持續狀態的回顧性研究顯示對利多卡因的反應率為36％，且未見重大的不良反應及死亡報道。但使用利多卡因的過程中有心率下降、房室傳導阻滯甚至心臟鄹停等風險，需在嚴密心電監護下使用。且利多卡因低濃度下抗癲癇有效,血藥濃度在5mg/L以上可促發癲癇發作。
6、異搏定
異搏定可以抑制耐多要轉運蛋白,提高了抗癲癇藥物在大腦的有效性。一些報道認為它的使用是有效的，但是需在心電監護下，每天的劑量達到360mg才是安全的。
7、鎂
鎂在生理條件下阻止NMDA受體，已被提到與難治性癲癇持續狀態有關,但是血清濃度只有14 mmol/L，除此之外，一項報道，關於2個線粒體腦病的患者。值得注意的是，高劑量可能引起神經肌肉阻滯，從而掩蓋臨床發作。
8、生酮飲食
生酮飲食是一種高脂、低蛋白、低碳水化合物的飲食，它可能對部分RSE患者有效的方式是通過丙酮的代謝進而影響K+通道。它需要進行準確的營養計算，通過腸外營養方式給藥。大多數併發症溫和且可逆，如低血糖、酸中毒、高脂血症，罕見併發症可出現原發性心肌症和胰腺炎。在個別醫療機構，生酮飲食被推薦用於難治性癲癇持續狀態，但在這方面缺乏相關研究。一項近期的生酮飲食對RSE的作用的回顧性分析(大多為小兒)證明其對治療RSE有一定希望。
9、類固醇/免疫療法
免疫調節有時可用於難治性癲癇持續狀態的治療，在排除感染性因素後可單獨或聯合使用皮質類固醇、促腎上腺皮質激素、離子交換、免疫求蛋白等，這些治療可能對Rasmussen腦炎、脈管炎、抗NMDA受體腦炎引起的難治性癲癇持續狀態均有較好的療效。一篇近期的文章回顧分析了類固醇及免疫療法在RSE患者中的應用，該作者認為免疫療法逐漸被更多的使用，是因為我們對RSE的病因包括NMDA及越來越多的證據表明免疫因素在癲癇中的作用有了更多的認識。
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