慢性腎臟病(chronic kidney disease CKD)在全球發病率一直呈現上升趨勢，巳成為全球最關注的公共衛生問題之一。2007年發表的由美國國家健康研究所支援的一項美國健康與營養調查(NHANES)1999-2004年結果分析表明在美國CKD是一個正在增多的疾病。在我國北京市18歲以上城、鄉人群中CKD的患病率為13％。CKD若得不到有效控制會最終發展為慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)。
據統計，全球因慢性腎功能衰竭進行透析人數不斷增加：1990年為42.6萬，2000年為106.5萬，預計2010年將達到200餘萬人。但佔全球人口80％的發展中國家和欠發展國家，卻佔透析人數的10％，這些國家的大多數終末期腎衰患者得不到透析救治的機會。在中國，據北京、上海兩個大城市的不完全調查，每年進入血透的新患者人數均在4000例左右。同時，儘管透析和移植能拯救病人的生命、提高生活素質，但不管透析或腎移植，病人及其家庭以至社會，都要承擔鉅額的醫療費用。在中國仍有不少尿毒症患者得不到及時的透析，能夠接受腎移植的患者就更加少。
特別是農村、西部地區的病人還得不到透析、移植治療，而死於尿毒症。因此積極探討CRF的非替代治療，減輕病人痛苦，緩解高額治療費用給家庭、社會帶來的沉重負擔，已成為廣大醫務工作者面臨的艱鉅任務。
慢性腎功能衰竭可由多種病證發展而來，病程冗長，病機錯綜複雜，既有正氣的耗損，又有實邪蘊阻，屬本虛標實，虛實夾雜之證。治療上要分清標本虛實，正虛邪實的輕重進行辨證治療。本課題組經過多年臨床積累總結得出慢性腎衰主要病機為脾腎兩虛、濁瘀阻滯，據此以健脾補腎、瀉濁祛瘀為治則，擬定祛毒顆粒。
本課題通過臨床和實驗研究，從分子生物學水平闡明瞭中醫健脾補腎、瀉濁祛瘀法治療CRF的療效和機理，證實健脾補腎、瀉濁祛瘀法具有抗腎間質纖維化、抗腎小球硬化的作用，能干預慢性腎衰的長期(1-6年)病程，延緩慢性腎衰的進展，為本病的中醫治療提供了一種有效方法。本課題達到預期目的。
一、實驗研究
1、祛毒顆粒對單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化的干預作用 目的：觀察祛毒顆粒對單側輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)大鼠腎間質纖維化的干預作用，並探討其作用機理。
方法：將90只雄性Wistar大鼠隨機分為5組：假手術組、模型組、尿毒清組(對照組)、祛毒顆粒低劑量組(低劑量組)、祛毒顆粒高劑量組(高劑量組)，每組18只，除假手術組，其餘各組用單側輸尿管梗阻法(UUO)建立腎間質纖維化動物模型，術前1天起各組給予相應濃度和劑量的藥物，分別在術後第3d、7d、14d分批處死大鼠，檢測大鼠尿N-已醯-β-氨基葡萄糖苷(NAG)酶、血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)變化，梗阻側腎組織行HE染色和Masson染色，HE染色觀察腎組織病理變化並半定量計算腎小管損傷指數(tubulointerstitial injury index, TII)，Masson染色測定腎間質膠原面積，免疫組化法檢測結締組織生長因子(CTGF)、Ⅰ型膠原(ColⅠ)、肝細胞生長因子(HGF)、骨形成蛋白(BMP)-7在腎組織的表達。
結果：與模型組及對照組相比，祛毒顆粒能明顯降低UUO大鼠術後14天的尿NAG酶、Scr、BUN(P<0.05);對梗阻側腎組織HE染色進行TII評分發現，不同時間點，2個試驗組大鼠腎小管損傷指數低於模型組和對照組(P<0.05~0.01);Masson染色測定腎間質膠原面積，2個實驗組大鼠腎間質膠原面積少於模型組和對照組(P<0.05~0.01);免疫組化法染色發現，與模型組和對照組相比，2個試驗組大鼠CTGF、ColⅠ在腎組織的表達下調(P<0.05)，HGF、BMP-7在腎臟組織的表達上調(P<0.05)。
結論：祛毒顆粒具有改善腎間質纖維化的作用，其機制可能與下調UUO大鼠致纖維化因子CTGF、ColⅠ在腎臟的表達，上調抗纖維化因子HGF、BMP-7在腎臟的表達有關。
2、祛毒顆粒對5/6腎切除大鼠腎臟皮質MMP-2、TIMP-2、ECM及足細胞超微結構的影響
目的：觀察祛毒顆粒對5/6腎切除大鼠腎皮質基質金屬蛋白-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和金屬蛋白酶組織抑制物-2(Tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2) 蛋白表達、細胞外基質(extracellular matrix， ECM) 積聚和足細胞超微結構的影響。
方法：將55只Wistar大鼠隨機取10只為正常對照組，餘用5/6腎切除法建立慢性腎功能衰竭(CRF)動物模型，將造模成功後的大鼠隨機分為模型組、尿毒清顆粒組(簡稱對照組)、祛毒顆粒低劑量組(簡稱低劑量組)、祛毒顆粒高劑量組(簡稱高劑量組)，每組10只，分別給與相應濃度和劑量的藥物，實驗期間測定大鼠的尿蛋白、腎功能，治療12周後觀察其腎臟病理改變，PAS染色評價腎小球硬化程度，免疫組化法檢測腎小球Ⅳ型膠原(ColⅣ)、纖連蛋白(FN)和MMP-2、 TIMP-2蛋白表達，電鏡觀察足細胞超微結構。
結果：祛毒顆粒能明顯減少5/6腎切除大鼠尿蛋白量(P <0.05)，改善腎功能;減輕腎臟病理損害;PAS染色顯示，祛毒顆粒治療後腎小球陽性面積與腎小球總面積比值、腎小球硬化指數明顯下降(P<0.01);免疫組化檢查顯示祛毒顆粒能抑制了FN、ColⅣ在腎組織的表達(P<0.01)，下調TIMP-2蛋白表達，增加MMP-2活性，減輕ECM積聚;電鏡觀察顯示，祛毒顆粒能減少足細胞脫落，減輕足突融合，保護足細胞形態。結論：祛毒顆粒通過調整5/6腎切除大鼠腎皮質MMP-2、 TIMP-2的表達，促進ECM降解，減輕ECM集聚,保護足細胞，起到減輕腎小球硬化的作用。
二、臨床研究
1、祛毒顆粒治療慢性腎功能衰竭的臨床研究 目的：觀察祛毒顆粒治療慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)的臨床療效。方法：將中醫辨證符合脾腎兩虛、濁瘀阻滯的CRF患者按數字表法隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予祛毒顆粒，對照組給予尿毒清顆粒，均為每次1袋，1日3次。
觀察兩組治療前後24h尿蛋白定量、N-已醯-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acyl-β-glucosaminidase ，NAG)、血紅蛋白(Hemoglobin ，Hb)、血漿白蛋白(Serum albumin ，Alb)、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone ,PTH)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、血清肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、β2-微球蛋白(β2- Microglobulin，β2-MG)、視黃醇結合蛋白(Retinol-binding protein，RBP)及中醫症狀積分，計算CCr，每月觀察記錄1次，共觀察3月。結果：剔除無效病例後，試驗組122例，對照組121例。
治療後兩組患者24h尿蛋白定量、NAG、PTH、Fib、Scr、BUN、UA、β2-MG、RBP較治療前下降(P<0.01)，Hb、Alb、CCr較治療前升高(P<0.01);治療後同期比較，試驗組上述指標改善優於對照組(P<0.05)。祛毒顆粒對中醫症狀的改善亦優於對照組(P<0.05)。試驗組臨床總有效率優於對照組(90.16％vs66.94％)，X2=24.3, P<0.01。
結論：祛毒顆粒能有效治療慢性腎功能衰竭, 具有改善腎功能、減少尿蛋白、升高血漿白蛋白、糾正甲狀旁腺功能亢進及凝血、改善臨床症狀等作用。
2、祛毒顆粒干預慢性腎功能衰竭病程的臨床研究 目的：觀察祛毒顆粒對慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)病程的干預作用，並探討其機制。方法：將符合CRF診斷標準的CRF患者按數字表法隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予祛毒顆粒，對照組給予尿毒清顆粒，均為每次1袋，1日3次。
觀察兩組患者的血壓、24h尿蛋白定量、血漿白蛋白(Serum albumin ，Alb)、血紅蛋白(Hemoglobin ，Hb)、血清肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)每3月觀察記錄1次，每例患者觀察12月以上。以血肌酐倒數(1/SCr)為縱座標，以病程時間(月)為橫座標，觀察各組斜率和迴歸係數(b)並比較其差異，分析血壓、24小時尿蛋白定量、血漿白蛋白、血紅蛋白的變化對病程的影響。
結果：完整病例試驗組77例，對照組75例，試驗組觀察時間長於對照組(42.8±18.5月vs 34.2±12.7月)，P<0.01;48月試驗組未到達觀察終點35例，佔45.45％，對照組24例，佔32％，試驗組未達到觀察終點比率比對照組減少13.45％， P<0.01。根據血肌酐倒數(1/Scr)和時間繪製迴歸直線，試驗組b值為-0.00258±0.00132，對照組b值為-0.00386±0.00167，試驗組斜率明顯小於對照組(P<0.01)。
治療後，試驗組血壓、24小時尿蛋白定量低於對照組(P<0.05)，血漿白蛋白高於對照組(P<0.05)。結論：祛毒顆粒能延緩CRF病程，其機制可能與降低血壓、減少尿蛋白排洩、升高血漿白蛋白等因素有關。
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