多發性骨髓瘤(multiplemeyloma,MM)是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，遊離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血，腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發感染是骨髓瘤最常見和最主要的併發症。本文重點介紹骨髓瘤最常見併發症最新病理生理和治療進展。
一、骨病
1、溶骨性骨病變
骨損害是由於成骨細胞功能受抑和破骨細胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導致骨丟失增加，出現彌散性骨質疏鬆和溶骨病變。骨髓瘤細胞與骨髓微環境相互作用在啟用破骨細胞及抑制成骨細胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎症蛋白-1α、骨保護素、NF-κB受體活化因子(ReceptoractivatorofNFκB,RANK)及其配體(RANKL)等細胞因子均參與骨髓瘤骨病的發生，這些因子能夠啟用破骨細胞，導致骨質疏鬆、骨質破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細胞活性，反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的鹼性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現象。骨病是多發性骨髓瘤的重要表現特點，80％-90％骨髓瘤患者會發生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內的骨骼相關併發症。
2、雙磷酸鹽抑制溶骨
雙膦酸鹽可有效抑制骨質吸收，氮不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日常活動能力和生活質量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴重的腎損害和下頜骨壞死。為降低雙膦酸鹽相關的下頜骨壞死，應將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年；如骨髓瘤和有症狀的骨損害不能得到有效控制，應在利益大於風險的情況下，才可以對MM患者進行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應對患者進行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應避免創傷性的牙科治療，如有需要，應停止雙膦酸鹽。發生下頜骨壞死後，應停止雙膦酸鹽治療，如需繼續使用，應仔細評估風險和利益。經過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關下頜骨壞死患者缺損的粘膜可以治癒。
3、高鈣血癥的治療
約15％的骨髓瘤患者會發生高鈣血癥，主要是由於骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴重和症狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應用，也可以聯合降鈣素。快速的抗骨髓瘤治療也是治療高鈣血癥的重要措施。
4、骨痛和椎骨骨折的治療
60％-80％的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細胞瘤壓迫等誘發疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用於骨痛的治療，應使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進行有效控制。對鎮痛缺乏反應的骨損傷可以進行區域性放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區域會產生永久性的骨髓損傷。經皮椎體成形術能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復錐體高度，這一過程常易發生骨水泥外滲。球囊後凸成形術可作為經皮椎體成形術的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風險，恢復錐體塌陷的高度。
5、骨病治療新方法
RANKL與破骨細胞上的RNAK結合後促進破骨細胞的分化、成熟及增強其活性，是調節破骨細胞骨吸收的關鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥(Denosumab)是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細胞生成，此外，硼替佐米能通過刺激成骨細胞，調節骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨鹼性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的鬆(MP)組相比，MP聯合硼替佐米(V)組骨損害較輕，進展較慢，對後續放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現了與疾病反應無關的具有放射線證據的骨癒合。
二、腎病
1、腎功能損害
由於漿細胞異常增生，產生過多的遊離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠端腎小管濃縮，達到一定的濃度後可以在腎小管內凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收後，在溶酶體內降解後可產生毒性，引起腎小管損害。多發性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要併發症，與早期病死率增加有關，需要及時和適宜的干預治療。
2、支援治療
糾正和去除任何加重多發性骨髓瘤腎病進展的誘發因素是治療的首要原則。腎的支援治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴重，持續的時間越長，腎功能完全恢復的機率就越低。
3、抗骨髓瘤治療
除了支援治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎的聯合治療已經取代了傳統的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進行代謝，為避免血液性毒性，需要根據肌酐清除情況減量使用。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關，沒有腎臟毒性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導的腎小管炎症。因此，以硼替佐米為基礎的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優治療方案。
4、血漿置換
為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除遊離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機試驗研究。最近，可以清除迴圈輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機試驗評價這種膜能否聯合硼替佐米為基礎的治療方案幫助腎臟功能恢復的研究正在進行中。
三、感染
由於缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發生感染。如呼吸道、泌尿道的感染，敗血症、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致死原因。對合並中性粒細胞缺乏的患者，可聯合G-CSF進行治療。可以短暫使用氟喹諾酮類抗生素預防感染，對高風險患者使用聯磺甲氧苄啶片預防肺囊蟲。對於多克隆IgG濃度較低、復發或嚴重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預防感染。帶狀皰疹病毒啟用是硼替佐米為基礎治療骨髓瘤的常見併發症，可以用抗病毒措施進行預防。
四、貧血
在初診患者貧血的發生率達20％-60％,隨著疾病的進展，幾乎所有患者最終均出現貧血。MM所致貧血通常也是正細胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細胞侵佔紅系生成受抑、腎功能受損、化療引起的骨髓抑制及伴發的自身免疫性溶血、出血等。紅細胞生成刺激劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低於10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響的受到關注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性。EPO聯合來那度胺類的免疫調節劑會增加靜脈血栓的風險，故二者聯合使用時應進行血栓預防。
五、周圍神經病變
多發性骨髓瘤發生周圍神經病變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，澱粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20％新發多發性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型神經病。應用包括面板活檢檢測皮內大和小神經纖維的神經生理方法，發現周圍神經病變發生率可高達54％。
六、少見併發症
1、漿細胞瘤
漿細胞瘤是軟組織漿細胞腫瘤，可為單發或多發，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細胞。單發性漿細胞瘤起源於骨組織內，好發於中軸骨，或者出現於骨外部位，主要是頭部或頸部。單發性漿細胞瘤患者中，25％-70％患者血清或尿中可發現M蛋白，髓外表現非常低，但可檢測遊離輕鏈以提高檢出水平。區域性放射治療可以較好控制單發性漿細胞瘤，達到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復發或額外損傷的腫瘤需要系統性的放療。大劑量的預處理治療或高侵襲性的患者易進展為髓外漿細胞瘤。
2、漿細胞白血病
漿細胞白血病是以外周血和骨髓中漿細胞明顯增多為其特徵，大多漿細胞白血病為多發性骨髓瘤的終末期表現之一，其特徵是外周血漿細胞數量大於2×109/L或迴圈漿細胞大於20％。原發性漿細胞白血病佔多發性骨髓瘤患者中的2％-4％，但繼發性漿細胞白血病較為常見，是複發性或難治性多發性骨髓瘤的終末期。針對多發性髓外漿細胞瘤和漿細胞白血病需要使用含新藥的聯合治療，對條件合適患者要進行異基因骨髓移植。
3、高粘滯綜合徵
高粘滯綜合徵是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學的抵抗增加出現的一系列特有的臨床症狀，表現為因眼底靜脈擴充套件、侷限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現心、肺、腎功能的異常和雷諾現象等。高粘滯綜合徵在多發性骨髓瘤患者中的發生率約為2％-6％，但發生於10％-20％的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人。血漿置換聯合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合徵的最優選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發生高粘滯血癥和周圍神經病變的機率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經毒性藥物的使用。
4、AL型澱粉樣變性
澱粉樣物質是一種纖維蛋白樣的物質，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統性AL澱粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現根據受累主要臟器的不同而有很大差異。患有骨髓瘤相關的AL型澱粉樣變性的病人，預後更差。馬法蘭和強的鬆一直是主要治療藥物，但是結果並不令人滿意。幹細胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經證實對骨髓瘤和原發性AL型澱粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關的AL型澱粉樣變性的治療提出了希望。
總之，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支援治療在骨髓瘤治療過程中具有重要的作用。優化的支援治療，能減少骨髓瘤相關併發症的發生，提高患者的生存質量，為抗骨髓瘤治療創造條件。
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