多發性骨髓瘤（MM）是骨髓漿細胞惡性腫瘤。在過去的40年中，對MM的治療主要採用化療，約70％患者對化療有效，但患者最終發生耐藥，平均生存期僅2.5～3年。近10餘年來，造血幹細胞移植的應用為MM的治療提供了新途徑。由於MM患者的發病年齡較大，異基因骨髓移植的相關死亡率較高，可達40％以上；自體幹細胞移植雖可降低移植的相關死亡率，但複發率較高。為此國內外學者致力於尋找MM治療的新途徑。
1、骨髓微環境與MM
骨髓瘤細胞定位在骨髓，骨髓基質為其提供營養和細胞因子的支援。瘤細胞與骨髓基質細胞（BMSCs）的粘附促進BMSCs中核因子kB(NF-kB)依賴的IL-6的轉錄與分泌，IL-6主要調節骨髓瘤細胞的生長、生存，並阻止藥物誘導的骨髓瘤細胞凋亡。骨髓瘤細胞與BMSCs均分泌血管內皮生長因子(VEGF)，而MM細胞與BMSCs的粘附可以上調VEGF的分泌。MM細胞分泌的細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、IL-6、VEGF等，可以進一步上調BMSCs分泌IL-6，它們的相互作用可增加多種細胞因子的分泌：促進骨髓瘤生長的因子(IL-6、IGF-1、VEGF)、阻斷藥物誘導凋亡的因子(IL-6、IGF-1)、啟用遷移的因子(VEGF)、促進骨髓瘤細胞與BMSCs粘附的因子(TNF-α)，以及刺激血管新生的因子(VEGF)的分泌。儘管TNF-α不能直接改變骨髓瘤細胞的生長與生存，但TNF-α可誘導MM細胞與BMSCs的細胞表面粘附分子—可溶性細胞間粘附因子(ICAM-1)及血管內皮細胞粘附分子(VCAM-1)的表達上調，使BMSCs粘附MM細胞增加，誘導IL-6分泌增加。IL-6通過RAS-MAPK途徑使細胞增殖加強；JAK-STAT途徑增強細胞存活力；活化PI3K-AKT訊號途徑阻止地塞米松介導的凋亡；阻斷單核細胞向樹突狀細胞分化；破壞宿主對MM細胞的免疫力；誘導VEGF分泌。此外，MM細胞通過與纖連蛋白連結，使cFLIPL從細胞器膜中釋放並積聚，cFLIPL與procasepase-8競爭Fas相關死亡區蛋白，從而阻止細胞凋亡。
隨著對其發生機制的深入研究，形成了針對其發病機制的靶向治療。
2、沙利度胺及其衍生物
反應停及其衍生物治療骨髓瘤的具有以下機制：
l）抗血管新生作用：粘附於BMSCs的骨髓瘤細胞上調BMSCs和MM細胞分泌的血管內皮生長因子(VEGF)，VEGF不僅可以促進血管新生，而且介導MAPK的活性，並能使骨髓瘤細胞增殖。反應停可通過抑制bFGF、VEGF的表達或阻斷bFGF、VEGF對血管內皮細胞的刺激誘導的MAPK訊號通路作用或抑制血管內皮生長因子受體而發揮抗血管新生作用。2）對骨髓瘤細胞的直接殺傷作用：反應停及其類似物可通過自由基介導的DNA氧化損傷直接抑制骨髓瘤細胞和BMSCs的增殖並殺傷腫瘤細胞。反應停作為一種共同刺激因子刺激CD4+T細胞的增殖，上調IFN-a、IL-2表達，從而殺死腫瘤細胞；還可以通過增加自然殺傷細胞(NK細胞)和LAK細胞的數量和功能來殺傷腫瘤細胞。3）調節細胞因子的表達：骨髓瘤細胞與BMSCs相互作用，觸發並促使與骨髓瘤細胞生長與增殖有關的因子分泌，包括IL-6、IL-11、IL-1β、TGFβ、TNF-α和VEGF，與骨髓瘤細胞的生長、凋亡以及耐藥有關。反應停可以調節粘附分子的表達，阻斷MM細胞與BMSCs的相互粘連，進而阻止與腫瘤細胞生長與增殖相關的細胞因子的分泌，可以有效地干擾MM細胞與骨髓微環境的相互作用。TNF-α可以活化了NF-κB，後者可通過一系列相關基因表達阻斷細胞凋亡。Thal／IMiDs可直接影響TNF-α的生成，減少NF-κB的活化，加速MM細胞的凋亡。4）免疫調節作用：其免疫調節作用表現在對一些細胞因子和粘附分子的表達以及免疫細胞活性的調節等諸多方面。反應停能刺激CTL細胞的增殖，促進IL-2與IFN-γ的分泌；還可增強NK細胞對瘤細胞的殺傷力，增強其對抗瘤活性。這對克服腫瘤耐藥和徹底清除微小殘留病可能具有重要意義。5）對骨髓瘤細胞基因的影響：應用基因表達譜研究發現反應停可以影響骨髓瘤細胞55個基因的差異表達，這些基因的功能包括抑制腫瘤生長、促進凋亡，減少血管生成、降低血管密度，並直接抑制單克隆免疫球蛋白的產生，調整血紅蛋白的生成。
Barlogie等應用反應停200mg/d單藥治療169例新診斷MM患者，緩慢增加至800mg/d。有效率為37％，大部分病人在6周內可取得療效。治療有效的同時，表現為骨髓中惡性漿細胞浸潤減少和血紅蛋白水平上升，2年EFS和OS分別為20％和48％。IFM報道反應停單藥治療的83例晚期MM患者，總有效率為66％。年齡>60歲、從診斷到治療時間較長、需要紅細胞輸注、IgA型MM、血小板計數低和血漿白蛋白200mg/d)的患者，採用小劑量反應停治療亦可取得較好療效。對12例難治複發性MM病人(包括4例漿細胞白血病患者)應用小劑量反應停(中位劑量175mg/d)治療，結果有5例(42％)患者獲得部分緩解，M蛋白下降80％(63％~90％)。
反應停與地塞米松具有協同作用。Dimopaulos等報道聯合反應停與地塞米松治療44例復發耐藥的MM患者其中77％的患者VAD耐藥，反應停的起始劑量為200mg/d，2周內增加至400mg/d，地塞米松20mg/(m2/d)口服，於第1個療程的d1~4、d9~12、d17~20用藥，以後每月用藥4天。結果55％的患者獲得部分緩解，中位緩解時間13個月，並且對既往曾應用過地塞米松化療方案耐藥者亦有效。西班牙學者應用反應停、環磷醯胺和地塞米松(ThacyDex)治療22例難治與複發性MM患者，反應停逐步加量到800mg/d，環磷醯胺連續口服50mg/d，地塞米松40mg/d，每3周用4天，其中13例病人對治療有效(有效率77％)，包括9例M蛋白下降>50％，3例完全緩解，5例病情進展，猝死1例，感染加重1例。結果表明ThaCyDex方案可作為復發/難治MM患者的治療方法。沙利度胺+美法侖或沙利度胺+美法侖+地塞米松治療複發性難治性MM的有效率為82％。聯合脂質體多柔比星+長春新鹼+地塞米松治療複發性難治性MM的臨床研究顯示，總有效率為74％。
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