原發性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白髮生沉澱或呈膠凍狀，堵塞了毛細血管，並使血管壁發生缺血性壞死及血管痙攣，面板出現紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現雷諾現象。如何檢查冷球蛋白髮生沉澱或呈膠凍狀呢？
1、冷球蛋白測定：將病人的血清置於4℃至少12h，個別情況甚至需要1周才能將冷球蛋白沉澱下來，以便檢測。正常人<10mg/L，而本病患者常在250mg/L以上。
2、免疫球蛋白測定：IgM常增高，部分IgG和IgA增高。
3、補體測定：Ⅰ型正常，混合型者補體常下降。
4、血液學檢查：血沉常加快，血凝異常，血小板減少。
5、組織病理：表皮無明顯變化。真皮及皮下組織小血管內有嗜酸性無定形均一的蛋白性物質沉著，特徵為纖維蛋白樣壞死和血管周圍固縮的中性多形核粒細胞浸潤。
面板損害最常見為出血性紫癜，多起始於下肢，逐漸擴充套件至股、會陰、臀部，少數擴充套件至上肢和口腔黏膜，一般不累及面部和軀幹部。皮疹特點為丘疹、瘀點、瘀斑、小結節，嚴重者可出現水皰、大皰、潰瘍，壞疽。自覺瘙癢或灼熱，重者可有疼痛。其次可見寒冷性蕁麻疹、雷諾現象、網狀青斑、肢端血管痙攣、發紺等。慢性者可見色素沉著。關節痛是混合型冷球蛋白血癥患者的突出症狀，常見於手膝關節。腎損害可表現為急、慢性腎炎，甚至可導致腎功能不全或腎功能衰竭而死亡。神經系統主要表現為周圍神經病變表現為感覺異常，麻木感，運動障礙，腱反射消失等。中樞神經系統受累者少見。其他可見肝脾腫大，腹痛，心包炎及全身淋巴結腫大等。
根據臨床表現和血清中冷球蛋白顯著增高即可診斷本病。應注意使用皮質類固醇激素治療後，或原有伴發疾病好轉後，則不易檢出冷球蛋白。同時應排除暫時性冷球蛋白增加現象。
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