一、甲狀腺微小癌的患病率
所謂甲狀腺微小癌，是指直徑≤1.0 cm的甲狀腺惡性腫瘤;鑑於絕大多數甲狀腺癌為乳頭狀甲狀腺癌，故甲狀腺微小癌多指乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)。Harach等總結了美國、日本、加拿大、波蘭、芬蘭和哥倫比亞等國家的屍檢資料發現，生前未發現的甲狀腺癌的患病率高達5.6％～35.6％，其中微小癌佔到67％。Lee等於2014年發表的薈萃分析中也提到屍檢中甲狀腺癌的發現率為11.5％，且多數為1～3mm的微小癌。這些研究一方面說明甲狀腺微小癌是惡性程度相對較低的腫瘤，是人癌共存的典型例項;另一方面也揭示了甲狀腺微小癌的高患病率。
近些年對SEER資料庫的分析顯示，甲狀腺癌的患病率顯著增加，並以甲狀腺微小癌的增加為主，但是其死亡率並沒有增加。結合Harach等和Lee等的報告，我們認為甲狀腺微小癌在人群中的固有患病率即是很高的，只是以往受到健康意識、檢查手段和檢查頻度的限制而沒有顯露出來。
二、甲狀腺微小癌的臨床特徵
幾篇臨床綜述和薈萃分析有助於我們認識甲狀腺微小癌的臨床特徵。
2008年，Roti等納入17篇文章、9300餘例甲狀腺微小癌患者資料，得到下述臨床特徵：(1)女性患者比例為82.9％，遠高於男性的17.1％;(2)乳頭狀甲狀腺癌比例為65％～99％;高度惡性的病理型別(包括高細胞亞型)比例為0.8％;(3)診斷時15.0％的患者伴有淋巴結轉移，0.37％的患者已出現遠處轉移。2012年，Pacini綜述了6項甲狀腺微小癌研究，證實超過20％的甲狀腺微小癌為多灶性，確診時平均11％出現腺外侵犯，28％存在淋巴結轉移。2014年，Mehanna等的薈萃分析則比較了意外發現的微小癌與非意外發現的微小癌的臨床差異，結果顯示，意外發現的甲狀腺微小癌癌灶更小、淋巴結轉移風險更低。同年，另一篇綜述發現超過半數的甲狀腺微小癌患者存在BRAF基因突變，後者是與乳頭狀甲狀腺癌發生、進展相關的基因突變之一。
不過，儘管部分甲狀腺微小癌表現為高危病理亞型(如高細胞型等)、癌灶腺外侵犯、伴有淋巴結轉移和遠處轉移等的臨床特點，但總體而言，甲狀腺微小癌長期預後良好。Roti等的薈萃分析顯示，甲狀腺微小癌在經過治療後，隨訪期間區域性複發率為2.4％，遠處轉移發生率為0.27％，癌症相關死亡率僅為0.34％。Hay等對Mayo Clinic的900例平均直徑7mm的甲狀腺微小癌患者進行了甲狀腺手術後平均17.2年的隨訪，結果顯示20年和40年複發率分別為6％和8％，僅3例患者最終死於甲狀腺癌。中國香港學者完成的一項回顧性研究納入1964―2003年間的185例甲狀腺微小癌和443例非微小癌患者，平均隨訪時間8.2年，生存曲線提示甲狀腺微小癌的術後生存率顯著高於非微小癌患者。
三、甲狀腺微小癌的治療方式
鑑於甲狀腺微小癌的高發性和上述臨床特徵，我們應當看到，相當一部分甲狀腺微小癌具有惰性進展的特點，對生存幾乎不構成威脅。因此，如何對甲狀腺微小癌進行"合理"的治療，引起了學界和公眾的關注和爭論。
1、手術方式：
長時間以來，甲狀腺全切/近全切除術是甲狀腺癌的主流手術方式。但是，越來越多的研究提示，對於低危甲狀腺癌(多數甲狀腺微小癌屬於低危甲狀腺癌)而言，甲狀腺切除範圍一味擴大並未帶來顯著的臨床預後獲益。在Bilimoria等對美國國家癌症資料庫1985―1998年間52173例甲狀腺癌患者的分析中，發現甲狀腺全切術比腺葉切除術輕度改善甲狀腺癌的復發和病死率，但該研究未排除影響預後的某些混雜因素(如腺外侵襲等)。隨後，Adam等對同一資料庫中1998―2006年進行甲狀腺癌手術治療的61775例患者進行了分析，發現校正甲狀腺癌臨床病理特徵後，甲狀腺全切術與腺葉切除術對<4cm甲狀腺癌預後的影響差異無統計學意義。此外，根據SEER資料庫資料的多項分析也顯示，甲狀腺癌患者在校正年齡、確診時長、腫瘤病理特徵、性別、放射性碘治療等多項預後影響因素後，甲狀腺手術範圍本身對患者生存率無影響。此外，兩項單中心研究也證實，如果適應證選擇合適，僅行腺葉切除術的T1和T2期甲狀腺癌患者長期生存率高達98％以上。
基於這些資料，2009年美國甲狀腺學會(ATA)頒佈的《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》(以下簡稱"指南")中推薦：對於低危、單發病灶、侷限於甲狀腺內，既往無頭頸部放射史，臨床判斷無淋巴結轉移的分化型甲狀腺微小癌患者，可行甲狀腺腺葉切除術。2012年，中國多學科專家共同撰寫的指南也指出：侷限於一側腺葉內的單發分化型甲狀腺癌，並且腫瘤原發灶≤1cm、復發危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、對側腺葉內無結節者，是甲狀腺腺葉+峽部切除術的適應證。在最新推出的2015版ATA指南中，甲狀腺腺葉切除術的指徵實際上被進一步放寬，只要是低危風險度(具備下述所有條件：無明顯腺外侵襲、無頸部淋巴結受累和遠處轉移、無甲狀腺癌家族史、無頭頸部放射治療史、年齡≤45歲)的分化型甲狀腺癌，癌灶直徑<4cm,即可僅行甲狀腺腺葉切除治療。所以，對於甲狀腺微小癌，術前應行仔細評估，多數患者可能僅需甲狀腺腺葉切除。
2、術後放射性碘和甲狀腺激素治療：
甲狀腺微小癌術後是否進行放射性碘清除殘餘正常甲狀腺組織(清甲)，取決於根據臨床和術後病理結果而劃分的復發風險。無論是單發病灶還是多發病灶，如果腫瘤侷限於甲狀腺內，不伴有淋巴結轉移和遠處轉移，均無需給予放射性碘治療。這個觀點在ATA2009版、2015版指南和中國2012版指南中都被推薦。之所以做出這樣的推薦，是基於一系列研究和薈萃分析提示，對於這類低危風險的甲狀腺微小癌，術後使用放射性碘清甲並不能進一步減少疾病特異性復發或死亡。
術後口服甲狀腺激素進行促甲狀腺激素(TSH)抑制是甲狀腺癌治療的重要組成部分。早期TSH抑制治療的目標往往設定在持續低於0.1mU/L、甚至檢測不出的程度;近年來則提出TSH抑制治療的目標應當兼顧腫瘤的復發風險和左旋甲狀腺素治療的副作用風險。對於死亡風險和復發風險為低危等級的甲狀腺癌，越來越多的研究顯示過度抑制TSH並未明顯增加獲益。以最近一項美國研究為例，該研究納入了美國和加拿大的11個研究中心的4941例分化型甲狀腺癌患者，隨訪時間為0～25年(中位數隨訪時間6年)，結果發現TSH中度抑制(0.1
mU/L～正常下限)即可為TNM分期Ⅰ/Ⅱ期(死亡風險低危)的分化型甲狀腺癌患者帶來生存率方面的顯著獲益，而進一步將TSH抑制到<0.1mU/L並無更多獲益。另一方面，如果低危患者過度抑制TSH，則可能導致骨質疏鬆等副作用增加。因此，在最新版ATA指南中，對於低危甲狀腺癌的TSH抑制治療較前明顯放寬：如果術後血清中測不到甲狀腺球蛋白(Tg)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，則初治期(通常指術後1年)TSH控制在0.5～2.0mU/L即可;如術後血清Tg仍可測得，則初治期TSH目標為0.1～0.5 mU/L，之後如患者對治療反應良好、無復發跡象，TSH目標改為0.5～2.0mU/L[。這與我國2012版指南的推薦無明顯差別，我國指南對復發風險低危的分化型甲狀腺癌患者不建議將TSH抑制過低(抑制目標：術後1年內正常範圍下限;1年後～10年內<2.0mU/L; 10年後正常範圍內)。鑑於多數甲狀腺微小癌屬於低危風險等級，故在進行術後甲狀腺激素治療時，要考慮適當放寬這部分患者TSH抑制治療的目標。
四、甲狀腺微小癌的非手術隨訪觀察
近些年，日本學者開展了數項甲狀腺微小癌的非手術隨訪觀察研究，他們對部分經過選擇的甲狀腺微小癌患者[無區域淋巴結或遠處轉移;未累及喉返神經或氣管;甲狀腺細針穿刺細胞學檢查(FNAB)結果顯示為非惡性程度較高的亞型;腫瘤遠離喉返神經或氣管]未立即手術治療，代之以嚴密的隨訪觀察，獲取了寶貴的微小癌自然病程進展資料。結果顯示，在5～10年的觀察期中，僅5％～10％的患者原發灶增大，2％～4％的患者出現臨床淋巴結轉移。很重要的是，觀察期內出現原發灶、淋巴結進展時再做手術的患者仍然有著很好的臨床預後，提示這種"推遲的治療"沒有臨床害處;老年、低危的微小癌患者最適合採用觀察策略。但是結合我國目前國情，這種微小癌的非手術觀察策略還需要謹慎推廣，原因在於：第一，尚無明確依據能夠區分哪些人群隨訪觀察的獲益大於手術獲益;第二，對觀察過程中可能出現的病情惡化，醫患雙方的接受程度難以預測，這一定程度上影響了醫生決策和患者知情同意。但毋庸置疑，甲狀腺微小癌的非手術隨訪觀察值得進一步探討，很有希望成為部分"惰性"甲狀腺微小癌的首選處理方式。
總之，甲狀腺微小癌是常見的內分泌惡性腫瘤。相當一部分甲狀腺微小癌具有惰性進展的特點，對生存幾乎不構成威脅。因此，對它的治療和管理應理性化、個體化。未來還需要進行大量精心設計、嚴謹執行的臨床研究。期望腫瘤的分子標記物等指標能夠為甲狀腺微小癌的合理治療提供有價值的資訊。我國缺乏甲狀腺微小癌的前瞻研究的資料，目前的觀點大多數基於國外的研究，這一現狀亟待改變。
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