【摘要】 瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)是一種常見的眼表面疾病，是多種瞼板腺異常的總稱，包括其結構異常和分泌物性質的異常，可引起眼瞼炎症和淚液不穩定以及其它眼表面疾病，其中最常見的病變是後部瞼緣炎和脂質缺乏性乾眼症 (Lipid Tear Deficiency, LTD)。雖然這些情況不會危及生命，但持續的眼部不適卻對患者的生存質量造成相當大的影響。既往MGD的治療主要為眼瞼清潔衛生、熱敷、瞼板腺按摩、營養治療、激素以及抗生素應用，近年來物理療法、免疫調節、環境調節等治療方法有了新的進展，抗生素的治療機理研究又有新的發現。本文對MGD的治療作一綜述。
【關鍵詞】瞼板腺功能障礙;治療;眼部加熱儀;熱能動裝置;瞼板腺針刺疏通術;N-乙醯半胱氨酸
一、 瞼板腺解剖生理學
瞼板腺是變態的管泡狀皮脂腺，垂直分佈在眼瞼瞼板，開口位於緊挨睫毛毛囊後的瞼緣。上瞼大概有30-40個瞼板腺，下瞼20-30個。其分泌物主要功能是形成淚膜最外層的脂質層，防止淚膜被皮脂汙染、維持淚膜穩定、阻止淚液蒸發，並能在睡眠時封閉閉合的瞼裂縫隙。瞼板腺分泌呈間歇性，其流失主要通過瞼緣的面板和睫毛，淚液的液相彌散。瞼板腺腺泡合成和排出脂質、形成淚膜的過程受神經、激素、血供因素的影響。多方面研究顯示瞼板腺是一個雄激素靶器官，雄激素缺乏會導致瞼板腺功能異常。
二、MGD基本概念、分類和流行病學
MGD通常由瞼板腺堵塞導致，繼發於導管上皮過度角化和分泌物濃縮固化[1-2]。瞼板腺導管堵塞導致瞼板腺分泌物濃縮，積聚，有時可合併感染。最終導致淚液脂質層異常，引起乾眼。
對於MGD有多種分類，但目前尚沒有哪一種獲得廣泛的認可，最多被提及的兩個類別是阻塞性和分泌過多性。阻塞性又分為單純性和瘢痕性，分泌過多性又分為瞼板皮脂溢、紅斑痤瘡[3]。2002年Goto等學者在以前研究的基礎上提出了“非炎症性瞼板腺功能障礙”的概念[4]，即非炎症、非阻塞性瞼板腺功能異常，患者只表現出瞼板腺分泌物性質改變，和眼表不適。因此，NOMGD是最常見的也是最易忽略的MGD之一。MGD並沒有單一的診斷標準，只要檢查能發現腺體缺如、瞼緣及開口異常，瞼板腺分泌物數量和質量改變等任一種體徵便可以診斷MGD, 且必需進一步檢查以確定它屬於分類中的何種情況及是否出現其它併發症。
MGD是一個極為常見的眼瞼慢性疾病[1], [5]。誤診率高，且臨床醫生對其重視程度不夠。目前國內還沒有MGD的流行病資料，但國外的一些臨床研究發現MGD在人群中甚為常見。MGD與乾眼密切相關，是蒸發型乾眼(LTD)的主要原因，同時MGD常伴發ATD，表現出共同的症狀和體徵[6]。
三、MGD的治療
由於MGD的病因尚未完全闡明，治療方案以對症治療為主，療效不確切，遠期效果差，所以人們仍不懈地繼續探索研究更好的治療方案。既往MGD的治療主要為眼瞼清潔衛生、熱敷、瞼板腺按摩、營養治療、激素以及抗生素應用，近年來物理療法、免疫調節、環境調節等治療方法有了新的進展，抗生素的治療機理研究又有新的發現。
(一)、基礎治療
1、眼瞼清潔衛生和熱敷
眼瞼清潔衛生和熱敷是最常用的治療方法。眼瞼熱敷有助於增加眼瞼區域性血流、融解瞼板腺脂質，並有利於淚膜脂質層穩定性和均勻性，可緩解 MGD患者的刺激症狀。瞼緣擦洗能夠去除瞼緣碎屑以及堵塞瞼板腺導管開口的固化分泌物，減輕外部瞼板腺開口堵塞，也是治療葡萄球菌和皮脂溢瞼緣炎的常用方法[7],[8]。MGD是慢性疾病，需要長期堅持眼瞼清潔衛生和熱敷。
過去，醫生常常建議患者用嬰兒洗髮香波來清潔眼瞼[9]，但有人提出，在邏輯上，嬰兒洗髮香波有皂化作用，會加重炎症和自由脂肪酸對淚膜的損害，且未被核准在面部使用，因此不建議廣泛應用於臨床[10]。
2、瞼板腺按摩
瞼板腺按摩簡單方便，是患者在家進行的常見物理療法。最早由Thygeson[11]提出，至今已有半個多世紀的歷史。操作方法是用食指指腹前端在瞼緣做旋轉的動作，或者用食指指腹從內眥角向外眥角方向刮擦瞼緣。通常在眼瞼熱敷後進行。原理是通過升高溫度和增加壓力使瞼板腺內稠厚的分泌物排出，從而消除瞼板腺的阻塞，使患者症狀減輕。Solomon JD[12]等學者發現熱敷和按摩瞼板腺，會導致角膜物理性狀的改變，引起短暫的視力模糊。因此建議患者在家進行瞼板腺按摩時最好有家人的監督。
3、瞼板腺壓榨
瞼板腺壓榨通常在醫院內進行，需要使用表面麻醉劑。具體方法：結膜囊表面麻醉後，左手翻轉眼瞼，大拇指位於瞼面板面加壓瞼板，右手持玻璃棒或棉棒在瞼結膜面靠穹窿部瞼板向瞼緣合力擠壓，疏通瞼板腺開口，擠壓出瞼板腺分泌物。國內有研究[13]表明大部分阻塞性MGD患者行瞼板腺壓榨治療後，瞼板腺開口變通暢，眼部不適明顯緩解。瞼板腺壓榨可以有效解除瞼板腺堵塞，但操作要在表面麻醉下進行，會產生明顯的痛感，有的患者治療後出現急性結膜炎和結膜下出血等情況。
(二)、儀器輔助的物理療法
1、眼部加熱儀
最近報道的眼部加熱器已經上市，包括一次性加熱眼罩(商品名Eye Warmer，東京Kao公司產品)[14]、水蒸氣加熱儀[15](商品名為warm moist air device)等。一次性加熱眼罩加工成眼罩形式，其原理為內含的鐵質暴露於含氧的水環境時氧化為氫氧化鐵，併產生熱能和水蒸汽，從而達到燻蒸、熱敷的作用;與此類似，水蒸氣加熱儀是用帶恆溫器的絕緣鋼板和橡膠墊加工成護目鏡的形狀，護目鏡底部可以容納200ml的水，通過控制水溫產生持續的水蒸氣來加熱和溼潤眼部。Matsumoto Y[15]等專家通過水蒸氣加熱器與毛巾熱敷眼瞼的方法進行前瞻性對照研究發現，兩組均能改善眼表症狀，實驗組在10分鐘內使眼表溫度顯著提高，使淚膜脂質層的厚度增加，淚膜破裂時間(BUT)延長。而對照組BUT沒有改變，2周後淚膜脂質層厚度的增加幅度小於實驗組。說明了水蒸氣加熱儀的優越性。
新型裝置雖然有效，但應用上仍有很大缺點。比如，熱能從眼瞼面板面傳遞到瞼結膜面時，會有熱量損失，而且眼瞼組織具有相對絕緣性質[16-17]，導致熱能傳遞的有效率不高。
2、熱能動裝置( novel thermodynamic treatment device)
該裝置首次直接從眼瞼內面傳遞熱能，同時進行瞼板腺按壓，並且避免壓迫眼球，與傳統方法相比更加有效。該裝置由眼瞼加熱器和眼杯組成。眼瞼加熱器形如眼模，其凹面包含絕緣材料，可以貼附在鞏膜上，防止熱量傳導到角膜和眼表。其凸面嵌入了精準的加熱器和多個溫度感測器，可以通過瞼板腺內表面在12分鐘內一次性加熱上下眼瞼的所有瞼板腺。眼杯包含一個可膨脹空氣囊狀物，當鞏膜透鏡內建在眼內時，眼杯就固定在眼皮表面，向瞼板腺開口方向擠壓瞼板腺，使其在加熱瞼板腺的同時，促進瞼板腺分泌。2010年，Donald R[18]等報道了LipiFlow 熱能動裝置(Tear Science 生產)用於治療MGD，並對該裝置進行臨床評估。結果顯示經過該裝置治療三個月後，患者眼部症狀緩解，瞼板腺功能恢復，淚膜破裂時間延長。LipiFlow 在歐洲已經投入使用，美國食品藥品管理局目前正在審批。
3、瞼板腺針刺疏通術
2010年，Maskin SL [19]首次用物理方法進入腺體內疏通阻塞。即使用瞼板腺探針來治療阻塞性瞼板腺功能障礙(O-MGD)，方法是表面麻醉下，將堅固的不鏽鋼探針插入無菌探頭手柄，在裂隙燈下，使探針徐徐進入瞼板腺導管，達到疏通瞼板腺的作用。25名O-MGD患者進行了瞼板腺針刺疏通治療，16％的患者配合其他乾眼治療，包括淚小點栓塞。結果表明，96％患者症狀得到立刻緩解，100％患者4個治療4個星期後症狀緩解，80％的患者只需瞼板腺探查一次變可達到效果。經過11個月的隨訪，並未見不良反應。瞼板腺針刺疏通能夠安全的進入瞼板腺內並達到良好的治療效果，這對探索瞼板腺病理生理，發病機制等具有重要意義。
(三)、藥物治療
物理治療不能完全有效時，需要區域性和全身應用抗生素治療。主要的藥物有四環素類，強力黴素以及米諾環素。
1、四環素類抗生素
MGD患者和正常人眼表脂質成分有很大的不同，這與瞼板腺的合成脂質功能改變及葡萄球菌的作用有關，四環素類抗生素包括四環素、強力黴素、米諾環素，可以減輕炎症反應，減少瞼板腺分泌物中游離脂肪酸和甘油酯等有害成分。研究還發現四環素及其類似物有抗MMP作用，抑制MMPs，細胞因子的作用，因此能影響炎症，免疫調節，細胞增殖，血管生成。四環素類在治療眼科疾病的使用正處於起步階段[20-22]。
2、 大環內酯類
與四環素類藥物同理，大環內脂類也具有抗菌和抗MMP的作用。區域性應用大環內脂類藥物也是近幾年的熱點之一。2008年一項研究顯示[23]，後部瞼緣炎患者使用大環內脂類藥物―阿奇黴素(1％)滴眼液治療後，顯著的改善了瞼板腺分泌物的質量，明顯的緩解了眼瞼發紅等症狀。2010年，Gary N[24]等通過對22名MGD患者實施1％濃度阿奇黴素滴眼液(Inspire醫藥公司生產，達拉謨，新喀里多尼亞)治療，4周後收集瞼板腺脂質進行分析，發現瞼板腺脂質的相變溫度(phase transition temperature)改變。相變溫度低是瞼板腺脂質流動性增強的指標之一[25]。因此，該研究證實阿奇黴素可以通過改善瞼板腺脂質構象，增加瞼板腺的流動性，緩解腺導管堵塞，從而改善其症狀。
3、N-乙醯半胱氨酸(NAC)
NAC是天然L-半胱氨酸的乙醯化衍生物，粘液溶解性的抗氧化劑，影響多種炎症代謝途徑，調節細胞內氧化還原狀態，同時還具有抗角化細胞增殖的作用。由於其粘液溶解性和抗膠原溶解性質，NAC已經成功用於眼科臨床治療角膜疾病，例如角結膜乾燥綜合症，絲狀角膜炎等。Akyol-Salman I等學者用NAC治療MGD和僅用不含防腐劑的人工淚液治療做前瞻性對照研究發現，NAC治療組平均Schirmer分數提高程度比對照組更好，且能夠顯著改善眼睛瘙癢的症狀[26]。
(四)、免疫調節
用環孢素A治療乾眼已經取得共識，但治療MGD仍在探索中。2004年，有學者嘗試用糖皮質激素、0.05％環孢黴素A 滴眼液治療炎症性MGD及其他藥物治療不奏效的MGD，取得了令人鼓舞的效果[27]。 環孢黴素 A可與啟動T細胞活化的特異性核蛋白結合、抑制T細胞生成炎症性細胞因子如IL-2，從而打斷免疫介導過程;糖皮質激素則抑制炎性細胞因子和趨化因子生成，減少MMP等脂類介質( 如前列腺素) 合成，減少細胞粘附分子的表達，並刺激淋巴細胞凋亡[28]。
Rubin M和Rao SN[29]發現MGD患者經過環孢素治療後，症狀和客觀指標，淚膜破裂時間等都有改善。因此，當瞼板腺通過衛生護理和物理治療解除堵塞後，可以應用環孢素減輕炎症。區域性應用皮質類固醇類藥物能夠有效的治療乾眼，抑制炎症反應，但考慮到其副作用，只能短期使用。
(五)、雄激素治療
瞼板腺有雄激素受體，而且全身其他皮脂腺對雄激素並不敏感，抗雄激素治療已經證明可以改善瞼板腺分泌功能。對於性激素水平異常患者，雄激素可改善瞼板腺結構，提高脂質層質量[30-31]。但全身應用雄激素會產生明顯的副作用，區域性使用雄激素作為治療MGD一種可能的方法，正在評估中。
(六)、營養支援
使用膳食補充劑治療MGD是眼科現在最新的研究領域。MGD患者症狀之一即TFLL改變，理論上補充脂肪酸攝入量可以改善瞼板腺分泌物性質。w-3 FAS和 w-6 FAS必需脂肪酸補充劑已經作為非處方藥物，來幫助MGD患者改善症狀[32]。
w-3 FAS是人體生長髮展必不可少的營養素。w-3 FAS和 w-6 FAS競爭結合同一種酶，最終分別被酶催化成具有抗炎作用的前列腺素(PGE 3)、白細胞三烯和PGE 2以及白細胞三烯。但具體藥效機制尚不清楚。BY Marian S. Macsai MD[33]通過一項前瞻性隨機安慰劑對照試驗證明服用w-3膳食補充劑可以降低紅細胞和血漿中w-3和w-6的水平;降低瞼板腺分泌的脂質中飽和脂肪酸含量，整體改善OSDI分數、TBUT以及脂質質量。也有人嘗試應用含脂質的人工淚液如：磷脂、飽和及不飽和脂肪酸以及甘油三酯的人工淚液治療 MG D患者，療效尚令人滿意。
(七)、淚小點栓塞[34]
由於MGD常伴發ATD，兩者常表現出共同的症狀和體徵，所以對此類患者常進行淚小點栓塞。Eiki Goto等學者2003年對17名淚液缺乏性乾眼患者進行淚小點栓塞(Punctal Occlusion , PO)治療前後淚液干擾影象的動力學分析，發現PO可以顯著縮短脂質傳播時間，改善脂質層均勻度、厚度，這表明脂質膜的效能也取決於淚液量。這些研究為脂質膜和淚液水液層之間的相互作用提供了新的見解。
(八)、環境調節
暴露於溼度較低的條件下如沙漠，空調房間，飛機艙內溫度較高的環境內，會增加淚液蒸發速度，避免這些環境，可以減輕乾眼症狀，降低人工淚液的使用。水/粘蛋類似物是治療MGD最常用的人工淚液，可以改善患者症狀，促進瞼板腺脂質均勻分佈於整個眼球表面。
四、總結
MGD是一種常見的臨床疾病，它與瞼板腺產生的脂質的組成及功能變化有關。傳統方法只是對症治療，近幾年，越來越多的新療法開始從致病機制上探索，並取得了一定成效。
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