對於長期的病變逆轉，最重要的是藥物的選擇。在選擇藥物時必須綜合考慮以下三方面因素：藥物治療的有效性、安全性和耐藥發生情況。如果抗病毒藥物能夠持續抑制病毒複製、能夠防止耐藥的發生，長期用藥將使肝臟組織學得到改善，並延緩臨床終點如肝硬化、肝癌的發生。
在2009年4月22日到26日丹麥哥本哈根的EASL年會上，有關慢性乙型肝炎治療的新觀念-“從終止肝組織學進展到實現逆轉”得到了與會者的關注。
慢性乙型肝炎抗病毒治療的目標是阻止病變至肝硬化、終末期肝病、肝細胞癌及死亡，提高生活質量、改善生存率;這一目標可通過長期抑制病毒複製得以實現。傳統上，肝纖維化被認為是不可逆轉的，而近年來的研究表明，肝纖維化也是可以被逆轉的。
肝臟病變逆轉的可能性
HBV感染過程中，持續病毒複製可誘導機體的免疫反應，導致肝臟慢性炎症，活化肝星狀細胞。肝星狀細胞分泌大量的細胞外基質，並通過自分泌機制活化更多的星狀細胞，形成惡性迴圈。細胞外基質的合成增多和降解減少，使大量基質沉積，促進了肝纖維化，肝硬化的發生。
傳統上，肝纖維化被認為是不可逆轉的，但近年來的實驗資料表明纖維化是一個動態的損傷癒合過程，在多個環節切斷肝纖維化的發病機制，可能使纖維化得以逆轉。通過去除病因(如抑制HBV複製)改善肝臟炎症負荷、誘導肝星狀細胞凋亡或使其失活、下調基質的合成、增加基質的降解等措施可使纖維形成和纖維裂解這一平衡偏向於纖維化的逆轉。
長期、有效抗病毒治療可逆轉肝臟病變
肝組織學改善代表了病變的逆轉，是抗病毒治療的終極目標。研究表明，通過抗病毒治療，不僅能夠降低HBV DNA載量，獲得生化指標改善、增加HBeAg血清轉換的機會、提高HBsAg陰轉率，更重要的是能夠獲得組織學改善、防止併發症的發生。
避免耐藥：病變逆轉的關鍵
病毒對抗病毒藥物產生耐藥，反映了病毒對藥物敏感性降低，這是由HBV聚合酶的基因適應性變異所致。耐藥的發生可導致病毒學突破、ALT升高、HBeAg血清學轉換減少、突變體整合進入cccDNA、突變的病毒逃逸疫苗的保護作用等，並導致病變進展，發生肝功能失代償、肝癌。而交叉耐藥降低了病毒對多種抗病毒藥物的敏感性，並能影響未來的藥物治療選擇。研究表明，抗病毒治療可有效逆轉肝臟病變，但發生耐藥後，抗病毒的成果又損耗怠盡。可見，防止病毒發生變異，長期持續抑制病毒複製對於獲得肝組織學持續改善至關重要。
耐藥發生的關鍵因素是耐藥基因屏障，定義為對抗病毒藥物產生明顯耐藥所需要的病毒位點變異數量。拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯都只需要一個藥物特異性變異位點即可發生耐藥，而恩替卡韋耐藥需要多點變異，是目前耐藥屏障最高的藥物。拉米夫定及阿德福韋酯5年的基因型耐藥率分別高達80％及29％，而恩替卡韋顯示了很低的累積耐藥率(初治患者5年耐藥率1.2％)，保障了對病毒複製的長期有效抑制。
長期用藥的安全性
慢乙肝可能需要進行數年的治療，因此考查核苷(酸)類似物長期安全性資料非常重要。當前的核苷(酸)類似物具有良好的耐受性，但需要提醒的是，治療過程中可能出現乳酸性酸中毒或ALT復燃。另外還需要對所用藥物進行監測，如恩替卡韋需監測對拉米夫定耐藥(復治)患者的耐藥情況;替比夫定要注意肌病或肌痛的風險;阿德福韋酯及替諾福韋則需監測血肌酐水平。
對於長期的病變逆轉，最重要的是藥物的選擇。在選擇藥物時必須綜合考慮以下三方面因素：藥物治療的有效性、安全性和耐藥發生情況。如果抗病毒藥物能夠持續抑制病毒複製、能夠防止耐藥的發生，長期用藥將使肝臟組織學得到改善，並延緩臨床終點如肝硬化、肝癌的發生。
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