心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續性心律失常，房顫可以增加血栓栓塞風險，增加總死亡率。流行病學資料顯示我國大約有1000萬左右房顫患者，嚴重危害人民健康。然而，房顫的病因多樣，發病機制十分複雜，總體治療效果尚不十分滿意，儘管近年來房顫的導管消融治療取得了重大進展，但其遠期效果尚不理想，抗心律失常藥物仍是房顫治療的基石，目前亟待探索預防和治療房顫的新方法和措施。隨著對心房顫動發生機制認識的不斷深入，人們發現血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）及血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸、醛固酮受體拮抗劑等傳統意義上的非抗心律失常藥物可能預防房顫的發生和進展，即心房顫動的上游治療。最近的研究提示氧化應激參與房顫的發生發展，一些具有抗氧化作用的非抗心律失常藥物如維生素C、他汀類藥物、普羅布考、噻唑烷二酮類藥物可能有助於房顫的預防和治療，有望成為房顫上游治療的一個重要組成部分，本文將結合我們的前期工作和近年發表的最新文獻探討抗氧化劑在房顫防治中的應用進展。
一、氧化應激與心房顫動
近年研究表明氧化應激在心血管疾病的發生發展中發揮重要作用，氧化應激狀態是指體內促氧化劑和抗氧化劑的平衡失調，促氧化劑佔主導。體內氧化應激狀態主要與過多的活性氧族（ROS）產生有關，ROS可以直接導致DNA損傷、細胞凋亡及心肌細胞肥厚纖維化，而心血管系統ROS的主要來源是中性粒細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞中煙醯胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶，另一個來源是一氧化氮合酶（NOS)失偶聯，此外黃嘌呤氧化酶在ROS的產生中也發揮一定作用。近年來研究提示氧化應激參與房顫發生發展、導致心房電重構及結構重構。Dudley等通過建立心房快速起搏豬模型評價了左心房及左心耳超氧陰離子水平及其可能產生途徑，結果顯示快速起搏組左心房及左心耳超氧陰離子含量分別是竇性心律組的2.7倍及3倍，且左房組織NADPH氧化酶及黃嘌呤氧化酶表達水平顯著升高，分別應用以上兩種酶的抑制劑可使其表達下調，超氧陰離子含量減少。隨後，Neuman等的研究發現房顫患者血漿氧化應激指標，包括活性氧代謝物衍生物，異前列烷等均明顯升高。此外，心臟外科術後發生房顫患者，右房心肌組織NADPH氧化酶活性增加，且存在NOS失偶聯。尿酸作為體內嘌呤代謝的最終產物，與反映體內氧化應激水平的黃嘌呤氧化酶活性相關，可以導致內皮損傷、細胞增殖及血管緊張素II生成增加。我們的前期研究提示血漿尿酸水平升高是高血壓患者發生房顫的獨立預測因素。此外，炎症與氧化應激之間也相互關聯，其中核轉錄因子NF-κB在其中發揮重要作用，細胞內氧化應激損傷可以啟用NF-κB，促進多種炎症相關因子的基因轉錄，進而合成多種炎性因子。氧化應激與房顫間的病理生理聯絡至今尚不十分清楚。
推測可能的機制包括：
（1）氧化應激直接對心房離子通道，特別是多種細胞內鈣調節蛋白的氧化修飾作用，導致細胞內鈣超載及延遲後除極，及心房電重構；
（2）氧化應激狀態下，NADPH氧化酶誘導產生的ROS和多種炎症因子促進成纖維細胞增殖、遷移分化為成肌纖維細胞，分泌基質金屬蛋白酶（MMP），合成膠原增加，促進心房肌纖維化，導致心房結構性重構。
二、抗氧化劑防治心房顫動
1、維生素C和E
維生素C是血漿中最主要的抗氧化劑，能有效清除超氧陰離子及過氧亞硝酸鹽。動物實驗提示口服維生素C可預防心房快速起搏犬心房電重構的發生，同時抑制心房組織亞硝基酪氨酸的生成。Lin等評價了維生素C對離體兔肺靜脈組織的直接電生理作用，結果顯示維生素C降低肺靜脈自發性電活動並逆轉過氧化氫的致心律失常作用。因此，維生素C能否預防肺靜脈電隔離術後房顫復發有待於進一步研究。
維生素C和E對房顫預防作用的臨床證據主要來自心臟外科術後房顫的預防。最近的一項薈萃分析入選了5項隨機對照臨床試驗共567例患者，結果提示心臟外科搭橋術前預防性應用維生素C和E可以有效地預防術後房顫(OR 0.43, 95％ CI 0.21-0.89)及所有原因的心律失常（OR 0.54, 95％ CI 0.29-0.99）的發生。但是，由於其樣本例數較少，其結果的可靠性有待於進一步證實。關於維生素C在房顫的二級預防中應用的研究較少，Korantzopoulos等入選了44例進行成功轉復的持續性房顫患者，口服維生素C可使房顫複發率明顯下降（4.5％ vs 36.3％, P=0.024），同時血漿CRP水平顯著降低，而對照組無明顯變化。近期的另一項研究提示血清維生素E水平與房顫電轉復後復發有關，該研究入選144例進行房顫電轉復患者，平均隨訪3個月，研究發現血清低維生素E水平是房顫復發的獨立因素。
2、他汀類藥物
近年研究表明他汀類藥物具有抗炎、抗氧化作用，且能降低C-反應蛋白（CRP）水平。國外學者對進行心臟外科手術房顫患者右房肌標本進行分析後發現，術前應用阿託伐他汀可以使術後新發房顫患者心房NADPH氧化酶活性下降，而對術前已經存在永久性房顫患者的NADPH氧化酶活性及NO合酶失偶聯無明顯影響，提示他汀類藥物對心房肌的抗氧化作用與房顫的型別及病程有關，提示其對房顫一級預防的效果可能優於二級預防。目前已有多項臨床研究評價了他汀類藥物在房顫預防中的作用，結果也不盡相同。我們對近年來發表的有關他汀類藥物對房顫預防作用的臨床研究進行了薈萃分析，結果提示應用他汀類藥物可能有助於房顫的預防，特別是對於心臟外科手術後的患者。
3、普羅布考
普羅布考，化學名為丙丁酚，於20世紀70年代以降脂藥首先於美國上市並應用於臨床，認為其主要作用是降低血清膽固醇。近年來，隨著研究者對其藥理作用認識的不斷深入，發現其具有抗氧化、保護內皮功能及抗動脈粥樣硬化等多效性作用。普羅布考是容易跨越細胞膜的抗氧化劑，可以清除細胞內形成的氧自由基。動物實驗提示普羅布考可以逆轉犬心房快速起搏房顫模型心房結構性重構和纖維化，降低心房肌過度氧化狀態、防止心肌細胞凋亡的發生，同時還能改善房顫犬心房自主神經重構。我們通過建立四氧嘧啶誘導的兔糖尿病模型評價了普羅布考對糖尿病心房重構的影響，結果提示普羅布考通過抑制TNF-α/NF-κB/TGF-β訊號傳導途徑減輕糖尿病導致的心房肌細胞肥大及心房間質纖維化，降低心房有效不應期離散度，使糖尿病兔房顫發生減少，同時血漿炎症及氧化應激指標腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及丙二醛（MDA）水平顯著下降，推測其抗氧化作用是普羅布考逆轉糖尿病心房重構和房顫發生的可能原因。
AGI-1067是一種普羅布考的衍生物，與普羅布考相比具有更強的抗氧化性，並且無延長QT間期的作用。但有研究顯示AGI-1067可增加CRP水平，並且可能增加房顫發生的風險。因此，目前關於普羅布考和AGI-1067對心房重構的影響及對房顫的防治作用仍需要深入研究。
4、噻唑烷二酮類藥物
噻唑烷二酮類藥物（TZDs）目前作為胰島素增敏劑應用於2型糖尿病的治療。此類藥物主要作用於過氧化物酶體增殖物啟用受體γ (PPARγ)，除了其胰島素增敏作用外，此類藥物還有抗炎抗氧化、改善內皮功能等一些多效性作用，可能有助於房顫的預防。動物實驗提示吡格列酮能夠改善快速起搏心力衰竭兔的心房結構性重構，降低轉化生長因子-β1（TGF-β1）和TNF-α蛋白表達，減少房顫的發生。Xu等的研究提示吡格列酮通過其抗氧化及抗心肌細胞凋亡作用抑制增齡相關的心房結構性重構及房顫發生。老齡鼠經吡格列酮治療後抗氧化分子超氧化物歧化酶（SOD）表達上調，NADPH氧化酶p22phox和gp91phox亞基表達下調，提示TZDs預防房顫的機制可能與其啟用抗氧化分子及抑制NADPH氧化酶誘導的ROS產生有關。
我們的研究也提示吡格列酮可以預防糖尿病心房電重構和離子通道重構的發生發展，減輕心房纖維化，預防房顫發生，同時抑制炎症及氧化應激相關蛋白TNF-α、NF-κB及熱休克蛋白70（HSP70）表達。目前有關羅格列酮對心房重構影響的研究較少，我們的工作表明羅格列酮對糖尿病兔氧化應激改變及心房肌纖維化存在明顯拮抗作用，同時縮短房間傳導時間及心房有效期離散度，降低房顫的誘發率。最近的一項入選了12605例2型糖尿病患者的佇列研究提示，在5年的隨訪期間，噻唑烷二酮類藥物可以預防新發房顫的發生。此外，吡格列酮還可以預防房顫射頻消融術後的房顫復發。
5、其它
國外學者評價了硝普鈉（一氧化氮供體）對冠狀動脈搭橋術後新發房顫的預防作用。該研究共入選100例擬行冠狀動脈搭橋術患者，隨機分為硝普鈉組（0.5μg/min.Kg）和安慰劑組，結果顯示硝普鈉組較安慰劑組術後房顫發生率明顯下降（12％ vs 27％, P<0.05< span="">），房顫持續時間明顯縮短，該研究同時觀察到硝普鈉組術後CRP水平較安慰劑明顯下降，作者推測硝普鈉的抗炎抗氧化作用可能與其減少房顫發生有關。此外，抗氧化劑N-乙醯半胱氨酸能夠減少心臟外科手術後房顫的發生。我們最近的研究也提示NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素可以抑制高糖和氧化應激誘導的兔左房成纖維細胞增殖及介導心房纖維化的MAPK/MMP9訊號途徑，有望成為改善心房重構的抗氧化劑之一。
三、總結與展望
近年來隨著氧化應激與房顫相關研究的深入，人們認識到多種抗氧化藥物，如維生素C、他汀類藥物、普羅布考、噻唑烷二酮類藥物、N-乙醯半胱氨酸及NADPH氧化酶抑制劑可能在房顫的預防和治療中發揮一定作用，有望成為控制房顫的一種新策略。
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