NK/T細胞淋巴瘤屬惡性淋巴瘤的一種少見的特殊型別。過去曾用名:壞死性(致死性)中線肉芽腫,多形性網織細胞增生症,中線惡性網織細胞增生症,血管中心性淋巴瘤等。絕大多數病例系NK細胞腫瘤,但少數病例不表達NK細胞標誌物而表達細胞毒性T細胞標誌物,故稱為NK/T細胞淋巴瘤。通遼市醫院腫瘤血液科劉巨集宇
1 流行病學 該病發病具有明顯的地區和性別差異。高發於亞洲和南美洲,黃種人發病率明顯較高,白種人患病少見,顯示該病的種族易感性。確切的發病率不清。韓國調查耳鼻喉門診每10萬人中,NK/T細胞淋巴瘤發生率1977~1989年為40人,1990~1996年為20人[1]。亞洲地區報道東方人原發鼻部或鼻咽部淋巴瘤佔惡性淋巴瘤的3% ~10. 7%,北京7. 1% ~10%[2-3],廣州8. 3%[4],中國香港3% ~10. 7%[5-6]。南美洲約為2. 6% ~8%[6]而北美、歐洲等西方國家僅為0. 17% ~1. 5%[6-7]。在性別上,男性明顯多於女性,男女比例為2∶1,中位發病年齡為44歲[2]。
2 病因及發病機制 NK/T細胞淋巴瘤的病因不明。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤與EB病毒(EBV)有關,不管患者的種族如何,腫瘤細胞的EB病毒均為陽性,提示EBV在該病的致病作用。Peh等[8]認為EBV與NK/T細胞淋巴瘤的關係密切,而且這種關係與該腫瘤發生部位及患者的族無明顯的相關性。而中國的患者,發生在鼻咽部位的所有型別的淋巴瘤則與EBV感染具有更密切的相關性。NHL的p53基因突變極少見,但鼻NK/T細胞淋巴瘤p53突變率相對較高。p53突變與地域有關,墨西哥患者24%[9],中國和日本p53突變率高達47. 6%[10],前者為錯義突變,而後者為沉默突變。說明p53突變率和突變方式受地理、環境或種族的影響。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤Fas(Apo-1/CD95)基因的突變率亦較高,有報道稱可達50%,表現為移碼突變、錯義突變和沉默突變[11]。這些突變可能與EBV有關,EBV引起突變的機制目前仍然不清楚。
3 臨床表現 臨床以好發於面部中線伴有毀損性為其特點,早期主要發生於鼻腔內,特別鼻甲及鼻中隔等處的粘膜,也可發生於鼻腔外側壁及鼻咽、口咽,以後逐漸向附近的副鼻竇、上顎、鼻咽部及頸部淋巴結播散,甚至向面板、胃腸道、骨髓、肺、睪丸等播散。
3. 1 區域性症狀 常見有鼻塞、涕血、頸淋巴結腫大、惡臭、顏面部腫脹、眼症狀、口腔潰瘍或包塊、顱神經癱瘓、聲嘶、鼻粘膜糜爛、壞死、鼻中隔穿孔及口腔硬顎骨質破壞穿孔、甚至鼻骨塌陷等。中國香港地區報道[5]原發於鼻部的淋巴瘤症狀有:鼻塞、涕血、頸淋巴結腫大、鼻部腫脹、眼症狀、口腔潰瘍或包塊、面板結節、顱神經癱瘓、聲嘶,發生率分別為72%、31%、17%、10%、5%、4%、2%、2%和1%。
3. 2 區域性侵犯 鼻腔病灶可由鼻腔一側向另一側、副鼻竇、硬顎、鼻咽部等臨近組織播散。Li等[2]報告北京地區175例原發鼻腔的NHL,原發鼻腔向附近擴散的組織依次如下:上頜竇74例(42% )、篩竇63例(36% )、鼻咽部43例(25% )、鼻部面板22例(13% )、硬顎18例(10% )、眼眶14例(8% )、口咽部12例(7% )、軟顎11例(6% )、顱骨基底、額竇及蝶竇分別為3例(2% )、2例(1% )和2例(1% )。
3. 3 系統性播散 鼻腔NK/T細胞淋巴瘤還可發生系統性播散在系統播散的部分患者可有嗜血細胞綜合徵表現(hemophagocytic syndrome,HPS)或骨髓廣泛浸潤的白血病表現。Cheung等[6]報道鼻腔NK/T細胞淋巴瘤51例發生系統播散的17例,累及部位依次為面板(58. 8% )、肝(41. 2% )、淋巴結(35. 3% )、肺(17. 6% )、胃腸道(17. 6% )、睪丸(11. 8% )、骨髓、脾、CNS(均為5. 9% )等, 4例發生嗜血細胞綜合症。1997年Kwong等[12]報道24例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤有4例進展期患者有骨髓瀰漫性受累及嗜血細胞現象,這些患者具有年齡較輕、全血細胞減少、有系統性症狀(消瘦、發熱、黃疸)、病程進展快和預後差的特點。Takahashi等[13]報道發生嗜血細胞綜合徵後中位生存期僅為1至2個月。
3. 4 B症狀 NK/T細胞淋巴瘤無論侷限型還是播散型均可出現發熱、消瘦、盜汗的B症狀有B症狀的患者中國報告的為33%[2],美國報告的為10%[7]。本院調查1997年至2004年的NK/T細胞淋巴瘤61例,有B症狀的佔50. 8%。
4 分期 根據Ann Arbor分期,鼻腔NK/T細胞淋巴瘤分為IE、IIE、IIIE、IVE期。部分專家建議將IE期再根據病變範圍分為IE侷限組(病變侷限於鼻腔內),和IE超腔組(病變範圍超出鼻腔),以便充分估計預後[2]。
5 病理組織學特點及免疫組化表現
5. 1 形態特徵 鼻腔NK/T細胞淋巴瘤形態特徵為腫瘤細胞浸潤粘膜層,常破壞固有腺體,浸潤及破壞血管壁,組織灶性壞死。腫瘤細胞為小、中、大細胞混合型,可混合有很多炎症細胞,如小淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞和(或)漿細胞。毛細血管增生,腫瘤細胞可浸潤血管周圍和血管壁,並伴有壞死。
5. 2 細胞表型 NK/T細胞淋巴瘤的NK細胞表型為CD2、CD56、CD3ε陽性,膜CD3及CD5陰性[13]。NK/T細胞淋巴瘤的T細胞表型為CD45RO、CD43、CD3ε陽性[14]。
5. 3 細胞毒顆粒相關蛋白的表達 絕大多數患者細胞毒顆粒相關蛋白TIA-1、顆粒酶B及穿孔素陽性[8]。具有殺傷細胞免疫球蛋白樣受體譜(KIPs)表達,而沒有TCR-γ基因的重排,是鼻腔NK/T細胞淋巴瘤診斷依據[15]。T細胞內抗原(T-cell intracel-lular antigen, TIA)是一種胞質型RNA附著蛋白,基因定位於人類第2號染色p13上。TIA是一種細胞毒顆粒相關蛋白( cytotoxic-granule associated pro-tein),多認為其在鼻腔NK/T細胞淋巴瘤組織中的表達可達100%[7],因而TIA-1的檢測在該類淋巴瘤的診斷中有一定的價值。
6 診斷 患者具有上述典型的鼻腔和鼻腔附近組織腫塊或壞死性潰瘍的臨床表現,經病變組織活檢及免疫組織化學染色,如腫瘤細胞膜CD3-、胞質CD3ε+、CD56+及細胞毒T細胞分子(TIA,穿孔素和粒酶)陽性,EBV陽性,即可診斷為NK/T細胞淋巴瘤。但由於NK/T細胞淋巴瘤具有血管中心性和血管破壞性生長的特點,組織往往出現壞死,使活檢難於取得腫
瘤組織,而易於漏診。因此,對疑似病例應反覆活檢。
7 治療
7. 1 放療 在侷限期NK/T細胞淋巴瘤的治療中,單純放療佔了很大的比重。治療通常採用常規劑量分割(1. 8~2. 0 Gy),總劑量45~50. 4 Gy。一般設3野照射,選擇性頸部預防性照射則侷限在原發腫瘤位於鼻咽、韋氏環和下嚥部。由於採用單純放療後,仍然有一半的患者發生區域性復發,因此有作者希望採用提高劑量或同期方化療的方法來增加局控率。首先, Shikama等[16]發現大於50 Gy的劑量能夠顯著提高局控率。其次, Cheung等[17]進行了聯合順鉑同期放化療的探索性研究。在這項中國香港的研究中,共治療了79例經免疫學證實的Ⅰ、Ⅱ期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者,其中69例接受了單純放療或誘導化療後的鞏固放療,腫瘤完全緩解率和5年總生存率分別為68. 4%和37. 9%。與上述韓國的研究不同的是,雖然大部分患者接受了化療,但是75.6%發生了系統性播散,而只有31. 1%的區域性未控率。分析發現,在接受大於50 Gy照射和/或同期放化療的25例患者中,只有3例(12% )發生了局673《中國癌症雜誌》2006年第16卷第8期部治療失敗。此外,由於超過1/3的患者伴有鼻旁竇的區域性腫瘤侵犯,作者強調了治療前進行影像學診斷,並精確設野的重要性。隨著多學科治療淋巴瘤的進展,近年來的臨床研究更多地採用聯合放化療(誘導或鞏固)的方法來治療侷限期NK/T細胞淋巴瘤。但遺憾的是,大部分研究均未能證明加入化療後的優越性,相反一線放療的優勢在部分研中得以體現。
7. 2 化療 方案的選擇可有CHOP、DICE、EP、NP、ProMACE/cytaBOM等,目前大多報道仍以CHOP為首選,有報道加用亞硝脲類可提高療效,難治者可採用左旋門冬醯胺酶為主的挽救方案。有人對CHO方案2個療程無反應的難治的患者採用左旋門冬醯胺酶為主的挽救方案ADV(L-ASP 5 000~6 000 u/m2iv第1~7天,地塞米松10 mg/d,第1~7天,VCR 1 mg/m2iv第1天)治療的完全緩解率為50%,明顯優於採用非ADV方案治療的CR 0% (P<0. 05)[3]。統播散的NK/T細胞以多柔比星(阿黴素)為主的聯合化療方案反應極低。墨西哥有報道用CMED方案,即環磷醯胺(CTX) 2 g/m2,甲氨蝶呤(MTX) 200 mg/m2,依託泊苷(VP16)600
mg/m2,地塞米松80 mg/m2,靜脈滴注,每2周進行1次。治療32例,其中21例達CR,追蹤69. 1個月無復發[18]。自體幹細胞移植僅見個案報道。
8 預後 NK/T細胞淋巴瘤屬於較高度惡性的淋巴瘤,多發生於鼻部及其周圍組織,多具有侵襲性和高度進展的特點,常規治療療效較差。其預後可能與病變範圍和期別相關:病變範圍越廣、臨床分期越晚預後越差。本院調查1997年―2004年的鼻NK/T細胞淋巴瘤的預後不良因素有一般狀況差、臨床分期晚、首次治療無效、Ki-67高表達等。也有認為年齡大於60歲、有B症狀、LDH、β-2微球蛋白的升高和腫瘤的耐藥也為預後不良因素[3-4]
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