近年來，我國淋巴瘤的發病率呈現不斷上升的趨勢，據北京大學腫瘤醫院腫瘤防治研究辦公室的統計資料顯示，自1998年至2010年，北京市淋巴瘤發病率年增長5.17％。因此，淋巴瘤在臨床工作中愈發受到關注。淋巴瘤的診治近幾年也取得了顯著的進展，尤其是B細胞淋巴瘤，隨著首個單抗類靶向藥物利妥昔單抗（R）的問世，侵襲性淋巴瘤的治癒率得到較大幅度提高，惰性B細胞淋巴瘤患者的生存質量和生存時間也獲得較大改善，利妥昔單抗聯合CHOP類方案几乎成為所有B細胞淋巴瘤的標準治療選擇。但是，與靶向治療和免疫化學治療相關的特殊併發症也日益凸顯，影響臨床醫生的治療抉擇。乙型肝炎病毒（HBV）再啟用就是其中比較突出的問題。
目前學界普遍認為，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者乙型肝炎病毒（HBV）的感染率高於一般人群，尤其是在亞洲國家。我國是乙型肝炎發病大國，普通人群的感染率為7.18％，淋巴瘤患者的感染率尚缺乏詳細資料，但據北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科統計，NHL患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率為11.6％，核心抗體（HBcAb）陽性率為47.9％，均高於普通人群，其中，以B細胞淋巴瘤合併HBV感染為主。由於免疫化療（如利妥昔單抗）和（或）化療可誘發HBV再啟用，導致爆發性肝炎，甚至引發肝衰竭，嚴重影響患者的治療過程和生命。因此，以中國抗惡性淋巴瘤聯盟（UnionforChinaLymphomaInvestigators，UCLI）專家為主，聯合部分感染科和肝病科專家共同研討制定了《淋巴瘤免疫化療患者HBV再啟用預防與治療專家共識》，旨在規範我國淋巴瘤診療行為，提高淋巴瘤的整體治療水平。本文將對共識中的要點進行解讀。
關注HBV再啟用
儘管多項研究所報告的資料差別較大，但是通常認為NHL患者化療後HBV的啟用率為20％~70％，特別是使用利妥昔單抗的患者,HBV啟用率可能高達70％，啟用後不經治療者死亡率為13％。因此，在《美國國立綜合癌症網路（NCCN）非霍奇金淋巴瘤治療指南》中，特別設有“利妥昔單抗導致HBV再啟用的預防及治療”章節，建議對HBsAg和（或）HBcAb陽性的患者，在接受利妥昔單抗治療和化療時，應加大對HBV再啟用的關注程度，及時預防性給予抗HBV治療。但是也無需對這類病例的治療產生過度懼怕的心理，隨意更改標準治療方案，進而影響患者的治療質量。對於合併HBV感染的NHL患者，在接受化療或者免疫化療之前，應充分了解HBV的存在狀態，對於HBsAg和（或）HBcAb陽性的患者要給予充分重視，檢測病毒載量（HBV-DNA），HBV-DNA可測的患者均應給予預防性抗病毒治療。
重在預防
由於HBV再啟用常表現為爆發性肝炎和肝壞死，導致肝衰竭，預後極差。因此早期預防性抗病毒治療顯然優於HBV再激活出現後的干預性治療。何時開始預防性抗病毒治療？目前尚未明確開始預防性抗病毒治療的最優時機，但各項研究基本傾向於在免疫化療前1周開始，可有效抑制病毒複製，降低耐藥發生率，保證免疫化療順利進行，並儘可能降低了停止抗病毒治療後延遲性HBV再啟用的發生。
何時開始淋巴瘤治療？
病毒載量降低到何種程度可以開始淋巴瘤治療也是存在爭議的問題。目前學界基本認為，基線病毒載量（HBV-DNA）降低至＜2000IU/mL以下，即可以在繼續抗病毒治療的情況下，同時接受標準的利妥昔單抗聯合CHOP類方案治療。但是臨床常常會遇到患者病情進展快，無法等待病毒載量降低至安全基線之下再行淋巴瘤治療，此時可暫時避免應用易導致HBV再啟用的藥物（如糖皮質激素和利妥昔單抗），待抗病毒治療後、病毒載量降至安全基線以下後再重新考慮聯合這些藥物。預防性抗病毒治療的過程？預防抗病毒治療的療程也是目前尚未明確的問題。抗病毒治療的療程與免疫抑制的強度、抗病毒藥物的耐藥情況以及宿主-病毒因素有關。考慮到HBV再啟用可能發生在免疫化療結束後免疫恢復重建期間，結合現有研究資料，建議在全部化療（免疫化療）結束後應繼續抗病毒治療至少6個月，並根據免疫化療前HBV-DNA水平、HBV感染狀態以及免疫化療方案，適當延長抗病毒治療時間。是否所有患者均需預防性抗病毒治療？對於HBcAb陽性、HBsAg陰性、HBV-DNA不可測的患者，是否給予預防性抗病毒治療尚有爭議。化療方案中含有HBV再啟用高風險的藥物，如糖皮質激素和（或）利妥昔單抗，如果不考慮預防性抗病毒治療，應密切監測HBV-DNA病毒載量。
合理用藥
預防性抗病毒治療應優先選用抑制HBV作用強且耐藥率低的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋，尤其是免疫化療前病毒載量高且預計抗病毒時間較長患者。如果預計免疫化療（或者化療）時限＜1年，或者出於經濟原因，可以選用拉米夫定，但是易產生耐藥，需密切監測HBVDNA病毒載量，一旦出現耐藥，需及時調整治療方案。
及時監測HBV再啟用的原因
HBV再啟用可發生在免疫化療期間或整個療程完成之後，甚至治療結束後1年以上仍然可以發生HBV再啟用。這其中可能原因為：免疫化療期間患者機體免疫功能低下，導致HBV進入活躍複製狀態，受感染的肝細胞增多；免疫化療結束後患者機體免疫功能重建，T/B淋巴細胞識別並攻擊HBV感染的肝細胞，導致肝細胞壞死和炎症反應。
HBV再啟用的臨床表現
HBV再啟用的臨床表現輕重不一，輕者可僅表現為無症狀的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，部分患者可自行緩解；重者可出現黃疸、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭徵象，若不及時給予有效治療，病死率高。因此，臨床應密切、及時監測HBV-DNA載量及肝功能。
HBV再啟用的定義
目前，HBV再啟用的定義尚不統一，較常用的定義為：①在免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之後，血清中HBV-DNA由不可測轉為可測，或HBVDNA病毒載量較基線水平升高一個對數值以上；②以ALT升高為主要表現的肝臟炎症損傷，並排除藥物性肝損傷等其他原因導致的肝功能損害，即可診斷為HBV再啟用，應及時給予干預性抗病毒治療。
重視合作
隨著各種靶向藥物的不斷問世，HBV再啟用的問題越來越多地受到腫瘤科、血液科及肝病科、感染科醫生的關注。但仍有很多問題存在爭議和不確定性，需要更充分的循證醫學依據和多學科合作。治療過程中若遇到疑難問題，或者患者發生HBV再啟用，應及時和肝病科、感染科醫生溝通與合作，提高淋巴瘤的整體治療水平。
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